内容形式：摘要译文
创伤性脑损伤（TBI）会造成长期后果，包括慢性创伤性脑病（CTE）以及阿尔茨海默病（AD）风险升高。这些痴呆症最终表现为 tau 蛋白病，但其起始过程可能涉及急性神经元功能障碍，包括创伤后癫痫发作。令人信服的证据表明，这些前驱期癫痫发作是减轻痴呆症后续发生风险的可行干预靶点；事实上，能够提高动作电位阈值的抗癫痫药物（AED）已被证明可以减轻后续 tau 蛋白病的发生[1, 2]。本研究在斑马鱼幼体模型中检验：TBI 后立即给予 AED 及其他调节突触传递的化合物，是否也能作为预防性药物，阻断随后出现的 CTE 样 tau 聚集和神经变性。左乙拉西坦（LEV）是一种可调节突触囊泡释放的 AED。在斑马鱼幼体 TBI 模型中，TBI 后立即给予 LEV，可消除 TBI 诱导的 tau 聚集（IC50 = 3.168 × 10⁻³ mM）和细胞死亡。随后，我们考虑了涉及 mGluR2 的多药联合方案，因为既往研究发现，在小鼠模型中，mGluR2 正向变构调节剂（PAM）JNJ-42153605 等药物能够增强 LEV 对某些难治性癫痫发作的抑制作用。我们发现，JNJ-42153605 本身也能有效阻断 TBI 诱导的 tau 聚集（IC50 = 8.691 × 10⁻⁵ mM）。此外，JNJ-42153605 的亚有效剂量（10⁻⁵ mM）可显著提高 LEV 的疗效（约 16 倍），增强其预防作用。因此，在 TBI 后短时间内给予 LEV 和 JNJ-42153605，至少在我们的临床前动物模型中，提供了一种有效的多药联合策略，可应对 TBI 神经创伤后续引发的 tau 聚集和神经变性。这些结果值得进一步研究。
进一步开展研究，包括在哺乳动物创伤性脑损伤模型中进行测试（其疾病进程更长）。
关键词：创伤性脑损伤 · 斑马鱼模型 · 左乙拉西坦 · mGluR2正向变构调节剂 · Tau蛋白聚集 · 神经保护
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.20.733541v1?rss=1