上位性，即位点之间的遗传相互作用，决定了非加性基因型到表型的结果。在多细胞生物体内，组织生态位（E）如何塑造基因间上位性（G×G）及其表型后果，仍缺乏深入研究。我们以肿瘤肺转移为实验模型，结合组合式 CRISPR 扰动与小鼠体内特定宿主髓系细胞群的耗竭，绘制了 G×G×E 图谱。转移生态位首先依据 G×G 上位性适应度对播散性肿瘤细胞进行选择，随后无论其基因型如何，均驱动其转录组趋同。即使肿瘤基因型完全相同，清除解剖学上不同的髓系细胞群仍会重塑转移性上位作用图谱。因此，基因×基因×环境上位性在生物体层面发挥作用，其相互作用的大小与方向由生态位细胞所决定。除转移过程外，我们的数据还表明，组织生态位会调节遗传相互作用如何转化为不同的表型。
1
美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心病理学系，邮编75390；哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；
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Le He
1
美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心病理学系，邮编75390；哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；
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Min Zhao
1
美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心病理学系，邮编75390；哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；
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Samantha M. Golomb
1
美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心病理学系，邮编75390；哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；
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Wei Ma
1
美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心病理学系，邮编75390；哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；
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Xinrui Yang
1
美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心病理学系，邮编75390；哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；
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Emilija Aleksandrovic
1
美国德克萨斯州达拉斯市西南医学中心病理学系
医疗中心，达拉斯，德克萨斯州 75390，美国；Harold C. Simmons 综合癌症中心，达拉斯，德克萨斯州 75390，美国；
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Hazel M. Borges
2
UT Southwestern 医学中心 Lyda Hill 生物信息学系，达拉斯，德克萨斯州 75390，美国；德克萨斯大学西南医学中心 Cecil H. and Ida Green 系统生物学中心，达拉斯，德克萨斯州 75390，美国；Harold C. Simmons 综合癌症中心；
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Kevin M. Dean
2
UT Southwestern 医学中心 Lyda Hill 生物信息学系，达拉斯，德克萨斯州 75390，美国；德克萨斯大学西南医学中心 Cecil H. and Ida Green 系统生物学中心，达拉斯，德克萨斯州 75390，美国；Harold C. Simmons 综合癌症中心；
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Lei Wang
3
德克萨斯大学西南医学中心 Cecil H. and Ida Green 生殖生物学科学中心，达拉斯，德克萨斯州 75390，美国；
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Gary C. Hon
4
UT Southwestern 医学中心 Lyda Hill 生物信息学系，达拉斯，德克萨斯州 75390，美国；德克萨斯大学西南医学中心 Cecil H. and Ida Green 生殖生物学科学中心，达拉斯，德克萨斯州 75390，美国；产科系；
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Dailin Gan
5
圣母大学应用与计算数学及统计学系，印第安纳州圣母城，46556，
美国；圣母大学迈克与乔西·哈珀癌症研究所，美国印第安纳州南本德市圣母大学大道北1234号，邮编46617；
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Hao Zhu
6
德克萨斯大学西南医学中心儿童研究所及儿童研究所小鼠基因组工程核心，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；德克萨斯大学西南医学中心儿科系，美国德克萨斯州达拉斯市；
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Jun Li
5
圣母大学应用与计算数学及统计学系，美国印第安纳州圣母大学市，邮编46556；圣母大学迈克与乔西·哈珀癌症研究所，美国印第安纳州南本德市圣母大学大道北1234号，邮编46617；
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Lin Xu
7
德克萨斯大学西南医学中心彼得·奥唐奈二世公共卫生学院健康数据科学与生物统计学系，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390
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Siyuan Zhang
1
德克萨斯大学西南医学中心病理学系，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；哈罗德·C·西蒙斯综合癌症中心，美国德克萨斯州达拉斯市，邮编75390；
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摘要
上位性是指不同基因位点之间的遗传相互作用，它会导致基因型到表型的非加性结果。在多细胞生物体内，组织微环境（E）如何塑造基因间上位性（G×G）及其表型后果，目前仍缺乏深入研究。我们以肿瘤肺转移为实验模型，通过组合式 CRISPR 扰动，并在小鼠中清除特定宿主髓系细胞群，绘制了 G×G×E 图谱。转移微环境首先依据 G×G 上位性适应度筛选播散的肿瘤细胞，随后无论基因型如何，均推动其转录组趋同。尽管肿瘤基因型相同，清除解剖位置不同的髓系细胞群仍会重塑转移中的上位性图谱。因此，基因间—环境上位性在生物体层面发挥作用，其相互作用的大小和方向由微环境细胞决定。除转移之外，我们的数据还表明，组织微环境会影响遗传相互作用如何转化为不同的表型。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已申报的资助信息
美国国立卫生研究院，
https://ror.org/01cwqze88，CA194697-01，CA255064-01A1，CA263798-01，CA309809-01A1，U54CA268072，UM1HG011996
德克萨斯州癌症预防与研究所（CPRIT）学者奖，RR220024
德克萨斯州癌症预防与研究所（CPRIT）核心设施支持奖，RP250571
版权
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Xiyu
Liu
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He
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Zhao
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Samantha M.
Golomb
，
Wei
Ma
，
Xinrui
Yang
，
Emilija
Aleksandrovic
，
Hazel M.
Borges
，
Kevin M.
Dean
，
Lei
Wang
，
Gary C.
Hon
，
Dailin
Gan
，
Hao
Zhu
，
Jun
Li
，
Lin
Xu
，
Siyuan
Zhang
bioRxiv
2026.10.02.756296；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.02.756296
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Xiyu
Liu
，
Le
He
，
Min
Zhao
，
Samantha M.
Golomb
，
Wei
Ma
，
Xinrui
Yang
，
Emilija
Aleksandrovic
，
Hazel M.
Borges
，
Kevin M.
Dean
，
Lei
Wang
，
Gary C.
Hon
，
Dailin
Gan
，
Hao
Zhu
，
Jun
Li
，
Lin
Xu
，
Siyuan
Zhang
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关键词：基因上位性 · 肿瘤转移 · 肿瘤微环境 · 髓系细胞 · CRISPR筛选
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.02.756296v1?rss=1