通过编程生物物理景观实现肽的精准从头设计

内容形式：摘要译文

肽调控着几乎所有细胞过程，并已成为生物工程和治疗领域中具有变革潜力的研究手段。然而，功能肽的从头设计仍面临挑战：肽—蛋白质相互作用受精细且动态的生物物理学规律支配，难以建模，实验数据集也十分有限。在此，我们提出 NeoPep，这是一种生成式深度学习框架，通过编码生物物理学原理，实现功能肽的精准从头设计。NeoPep 整合了逾 500 万个肽—蛋白质复合物，涵盖实验测定结构、序列模拟物和结构集合；借此，它学习决定肽功能的复杂生物物理图景，并实现对肽功能的可编程调控。在针对 10 个各具特点且颇具挑战性的靶标开展的前瞻性应用中，NeoPep 设计出的高效肽结合剂、激动剂和拮抗剂，命中率达 12.5%–66.7%；即使缺乏明确的结合位点或结构信息，也能取得这一结果。除从头协同设计外，NeoPep 还支持独立的结构或序列重设计，并能轻松区分细微的上下文差异。在结构重设计模式下，它能够生成选择性极高的肽，其构象精度达到原子级（与我们解析的冷冻电镜结构相比，C RMSD < 2.0 Å）。这种结构精度免去了实验测定结构的需要，并进一步加速了迭代式序列重设计，使效力提升 43.3 倍。这些发现确立了一个将生物物理学原理转化为可执行肽功能的通用框架，对基础研究、生物工程和医学具有广泛意义。

关键词：肽从头设计 · 生成式深度学习 · 肽-蛋白质相互作用 · 生物物理建模 · 蛋白质结构预测

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.08.731011v1?rss=1