神经炎症日益被认为是决定帕金森病中多巴胺能神经元易损性的因素，但连接小胶质细胞与疾病进展的受体层面机制仍未得到充分阐明。本研究探讨了小胶质细胞 P2Y12 受体（P2Y12R）信号是否会推动实验性帕金森综合征中的神经退行性变，并评估了其药理学靶向潜力。我们在急性和亚慢性 MPTP 模型中研究了他莫昔芬诱导的小胶质细胞特异性 P2ry12 基因敲除，并分别在疾病进展前或进展期间诱导受体敲除。研究评估了神经退行性变、神经炎症、神经化学变化及运动功能，并对通过基于结构的虚拟筛选发现的新型 P2Y12R 拮抗剂进行了体外表征及体内中枢给药后的评估。诱导性小胶质细胞特异性 P2Y12R 敲除减轻了黑质—纹状体多巴胺能神经元的丢失，维持了多巴胺合成，减弱了急性及持续性神经炎症反应，并改善了帕金森样运动障碍，且不影响存活率。值得注意的是，在神经退行性变持续进行期间延迟敲除该受体仍具有保护作用，表明 P2Y12R 参与疾病进展。两种新型拮抗剂在体外均表现出对 P2Y12R 的功能性抑制；其中最具潜力的候选药物经中枢给药后，重现了遗传性受体敲除所观察到的神经保护表型。这些发现表明，小胶质细胞 P2Y12R 是神经炎症和多巴胺能神经元易损性的一个具有治疗意义的调控因子，并从遗传学和药理学两个方面提供了靶向中枢 P2Y12R 治疗帕金森综合征的概念验证。
神经炎症日益被认为是帕金森病中决定多巴胺能神经元易损性的因素，但连接小胶质细胞与疾病进展的受体层面机制仍未得到充分阐明。我们研究了小胶质细胞 P2Y12 受体（P2Y12R）信号是否会驱动实验性帕金森综合征中的神经变性，并评估了对其进行药理学干预的可行性。在急性和亚慢性 MPTP 模型中，我们考察了他莫昔芬诱导的小胶质细胞特异性 P2ry12 基因敲除，并分别在疾病进展前或进展期间诱导受体敲除。我们评估了神经变性、神经炎症、神经化学指标及运动功能，并对通过基于结构的虚拟筛选获得的新型 P2Y12R 拮抗剂进行了体外表征及中枢给药后的体内评估。诱导性小胶质细胞特异性 P2Y12R 敲除减少了黑质-纹状体多巴胺能神经元丢失，维持了多巴胺合成，减轻了急性和持续性神经炎症反应，并改善了帕金森样运动缺陷，且不影响存活率。值得注意的是，在神经变性持续进展期间延迟敲除该受体仍具有保护作用，表明 P2Y12R 参与疾病进展。两种新型拮抗剂在体外均表现出对 P2Y12R 的功能性抑制；其中最具潜力的候选药物经中枢给药后，重现了遗传敲除该受体所观察到的神经保护表型。这些发现表明，小胶质细胞 P2Y12R 是神经炎症和多巴胺能神经元易损性的一个具有治疗意义的调节因子，并从遗传学和药理学两方面提供了靶向中枢 P2Y12R 治疗帕金森综合征的概念验证。
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关键词：帕金森病 · 小胶质细胞 · P2Y12受体 · 神经炎症 · 多巴胺能神经保护 · 受体拮抗剂
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.02.756181v1?rss=1