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包括中枢神经系统（CNS）在内的许多哺乳动物组织在成年后会丧失再生能力，但这一转变何时以及如何启动仍不清楚。通过监测 mTOR 活性这一进化上保守的指标（可反映细胞生长状态及内在再生潜能），我们发现，小鼠 CNS 神经元以及心脏、骨骼肌等其他器官中的 mTOR 信号均在出生后数分钟内下降。以视网膜神经节细胞（RGC）为研究对象，我们发现，这种骤降主要由出生后开始呼吸、继而呼出 CO₂ 所致。通过在出生后最早期对 RGC 进行实时活体成像，我们进一步发现，呼吸诱导的 CO₂ 呼出会迅速引起细胞内碱化，并激活一种 AMP 激活蛋白激酶家族激酶——SNF 相关激酶（SNRK），进而抑制 mTOR 信号。重要的是，这一过程在成年期仍可逆：吸入 CO₂ 或敲除 Snrk 均可恢复 RGC 中的 mTOR 活性，并使其轴突在受损后实现强劲再生。CO₂ 吸入诱导的 mTOR 再激活也发生于多种细胞类型和器官中，这提示呼吸相关的 CO₂/pH 信号可能通过一种普遍机制调节个体一生中的组织再生能力，并指向一种利用 CO₂ 促进组织再生的潜在策略。
zhigang.he@childrens.harvard.edu
摘要
许多哺乳动物组织，包括中枢神经系统（CNS），在成年后会丧失再生能力，但这一转变何时以及如何启动仍不清楚。通过监测 mTOR 活性这一进化上保守的指标（可反映细胞生长和内在再生潜能），我们发现，小鼠中枢神经系统神经元以及心脏、骨骼肌等其他器官中的 mTOR 信号在出生后数分钟内便会下降。我们聚焦于视网膜神经节细胞（RGC），发现出生后开始呼吸所引发的 CO₂ 呼出是这一骤降的主要原因。通过在出生后最早期对 RGC 进行实时活体成像，我们进一步发现，呼吸诱导的 CO₂ 呼出会迅速导致细胞内碱化，并激活一种 AMPK 家族激酶——SNF 相关激酶（SNRK）；后者继而抑制 mTOR 信号。重要的是，这一过程在成年期仍可逆转：吸入 CO₂ 或敲除 Snrk 可恢复 RGC 中的 mTOR 活性，并促进其受损轴突的强劲再生。在多种细胞类型和器官中，吸入 CO₂ 也会产生类似的 mTOR 再激活效应。这提示，呼吸相关的 CO₂/pH 信号可能通过一种普遍机制，在生命历程中调控组织再生能力，并为促进组织再生提供一种潜在的 CO₂ 疗法策略。
利益冲突声明
Zhigang He 担任 Axonis 和 Myrobalan Therapeutics 的顾问。其余作者声明不存在利益冲突。
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有；作者/资助方已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。保留所有权利。未经许可不得再利用。
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发布于 2026 年 10 月 11 日。
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出生时呼吸的启动会关闭再生能力
Xuan Song，Xinyi Cai，Shane Hegarty，Davide Speri，Masahiro Yasuda，Ryan Donahue，Joanna Stanicka，Ting Yan，Susu Mao，Sarah Yang，Jiawen Chen，Junjie Zhu，James Kiraly，Cheng-Hao Chien，Evgenii Kegeles，Daniel Feng，Kevin Stieger，Zhiyun Yang，Yiming Zhang，Gary Yellen，Hisashi Umemori，Philip Williams，Zhigang He
bioRxiv
2026.10.03.756425；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.03.756425
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出生时呼吸的启动会关闭再生能力
Xuan Song，Xinyi Cai，Shane Hegarty，Davide Speri，Masahiro Yasuda，Ryan Donahue，Joanna Stanicka，Ting Yan，Susu Mao，Sarah Yang，Jiawen Chen，Junjie Zhu，James Kiraly，Cheng-Hao Chien，Evgenii Kegeles，Daniel Feng，Kevin Stieger，Zhiyun Yang，Yiming Zhang，Gary Yellen，Hisashi Umemori，Philip Williams，Zhigang He
bioRxiv
2026.10.03.756425；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.03.756425
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关键词：视网膜神经节细胞 · 轴突再生 · mTOR信号通路 · 二氧化碳与细胞内pH · SNRK激酶
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.03.756425v1?rss=1