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引言：脑缺血会导致脑内 pH 值降低。GPR4 是一种质子感应型 G 蛋白偶联受体，在血管内皮细胞中高表达。使用 NE52-QQ57（NEQQ）药理学抑制 GPR4，可减轻缺血诱导的血脑屏障（BBB）破坏和脑损伤。为便于在体内靶向 GPR4，有必要进一步明确 NEQQ 对缺血后信号传导的影响及其在体内的药代动力学特征。方法：在短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）后进行生化分析。采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定血清、脑组织及外周组织中的 NEQQ 浓度。结果：NEQQ 给药降低了 PKA 底物、PKC 底物、ERK1/2 和 CREB 的磷酸化水平。LC-MS/MS 分析在再灌注后 5 h 和 24 h 的脑组织同侧及对侧半球中均检测到 NEQQ，表明 NEQQ 能够穿过 BBB。在外周组织中，NEQQ 在肾脏中的水平最高，在心脏中的水平最低。假手术对照组的平均血清浓度在 5 h 和 24 h 时分别约为 4 和 0.9 g/g。tMCAO 后，5 h 时患侧脑组织中的 NEQQ 水平高于对侧，而至 24 h 时两侧差异缩小。结论：NEQQ 减弱了缺血诱导的多条信号通路激活。NEQQ 在外周器官中广泛分布，且注射 24 h 后其脑内水平仍足以抑制 GPR4。这些发现支持将 NEQQ 用作缺血性卒中后 GPR4 介导信号传导的药理学抑制剂。
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引言：脑缺血会导致脑内 pH 值降低。GPR4 是一种质子感应型 G 蛋白偶联受体，在血管内皮细胞中高度表达。使用 NE52-QQ57（NEQQ）对 GPR4 进行药理学抑制，可减轻缺血诱导的血脑屏障（BBB）破坏和脑损伤。为便于在体内靶向 GPR4，有必要进一步明确 NEQQ 对缺血后信号传导的影响，以及其在体内的药代动力学特征。
方法：我们在短暂性大脑中动脉闭塞（tMCAO）后进行了生化分析。我们采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定血清、脑组织及外周组织中的 NEQQ 浓度。
结果：给予 NEQQ 后，PKA 底物、PKC 底物、ERK1/2 和 CREB 的磷酸化水平均降低。LC-MS/MS 分析在再灌注后 5 h 和 24 h 的脑同侧半球与对侧半球中均检测到 NEQQ，表明 NEQQ 能够穿过血脑屏障。在外周组织中，NEQQ 在肾脏中的含量最高，在心脏中的含量最低。在假手术对照组中，5 h 和 24 h 时的平均血清浓度分别约为 4 和 0.9 μg/g。tMCAO 后，5 h 时脑同侧半球中的 NEQQ 水平高于对侧半球；至 24 h 时，这种差异有所减小。
结论：NEQQ 减弱了缺血诱导的多条信号通路激活。NEQQ 在外周器官中广泛分布，且注射后 24 h 时其脑内水平足以抑制 GPR4。这些发现支持将 NEQQ 用作缺血性卒中后 GPR4 介导信号传导的药理学抑制剂。
利益冲突声明
作者声明没有
利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国立卫生研究院共同基金，
R01NS124722
R01NS135594
美国心脏协会，
26BIPA1622611
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议开放获取。
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发布于 2026 年 10 月 12 日。
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NE52-QQ57 减轻小鼠脑缺血后的蛋白质磷酸化
Shambhu Joshi，Youfang Zhou，Xiang-ming Zha
bioRxiv
2026.10.09.754558；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.09.754558
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NE52-QQ57 减轻小鼠脑缺血后的蛋白质磷酸化
Shambhu Joshi，Youfang Zhou，Xiang-ming Zha
bioRxiv
2026.10.09.754558；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.09.754558
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