通过代谢饥饿将氯法拉滨重新用于对抗肠道病原体

内容形式：摘要译文

肠致病性和肠出血性大肠杆菌（EPEC/EHEC）可在全球范围内引发严重腹泻，且抗微生物药物耐药性的日益加剧使这一问题进一步恶化。其致病过程依赖于“黏附与抹平”病变：细菌形成肌动蛋白基座以实现黏附和增殖，并破坏肠道微绒毛。为寻找靶向这一过程的新型抗毒力候选药物，我们开展了高通量表型筛选，利用高内涵荧光显微成像定量检测基座形成情况。我们发现，抗癌核苷酸类似物克拉屈滨可有效抑制EPEC生长及其致病过程。克拉屈滨的作用机制不同于其在肿瘤治疗中的机制——后者通过诱导DNA链终止和细胞凋亡发挥作用；克拉屈滨则通过与细菌ATP依赖性过程竞争，抑制基因转录、蛋白质合成及Ⅲ型分泌系统（T3SS）的功能。值得注意的是，EPEC可通过裂解克拉屈滨抵消其抑制作用，从而恢复蛋白质合成并重新开始生长。此外，我们首次报告克拉屈滨可抑制人类单核细胞中的蛋白质翻译，这提示其对哺乳动物细胞的翻译作用此前尚未得到阐明。这些发现揭示了宿主与细菌的翻译过程均是嘌呤抗代谢物可作用的脆弱环节，为解除肠道病原体的致病能力提供了一种新策略，同时也发现了一种细菌酶促机制，可使宿主靶向治疗药物失活。

关键词：肠道致病性大肠杆菌 · 抗毒力药物 · 克拉屈滨 · 蛋白质翻译抑制 · III型分泌系统

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.09.757903v1?rss=1