- 3 次围观
内容形式：摘要译文
对林奇综合征（Lynch syndrome，LS）个体开展监测，有助于研究肿瘤发生起始阶段肿瘤与免疫系统的共同演化；这些个体携带杂合性错配修复（mismatch repair，MMR）基因失活突变，具有结直肠癌易感性。LS个体结肠中MMR活性的体细胞性丧失会导致癌症驱动突变的积累，同时也会导致可能诱发适应性免疫应答的新抗原积累。然而，结肠和外周血中的免疫时空动态尚未得到表征。本研究表明，错配修复缺陷（mismatch repair deficient，MMRd）克隆的肿瘤性演化会引起结肠和外周血中T细胞受体库大规模且持续的重组。我们对来自7名个体的109份结肠活检样本（11份肿瘤样本、98份正常肠组织样本）的T细胞受体（T cell receptor，TCR）库，以及8份配对血液样本的TCR库进行了高密度时空分析。此外，我们还分析了来自8名参与者的13份结直肠息肉样本的TCR库、来自242名参与者（198名LS个体和44名非LS个体）的286份横断面血液样本的TCR库，以及来自26名LS个体的52份纵向外周血样本。我们检测到肿瘤相关T细胞克隆，其中一些广泛存在于正常肠组织中，并且在外周血中也可被检测到。序列相似性分析揭示了不同组织区室间保守的TCR结构特征，以及患者间反复出现的聚类模式，而这些特征在非林奇综合征对照中并不存在，这与趋同的MMRd相关抗原驱动免疫选择相一致。我们识别出与局部肿瘤免疫活性相关的全身性特征，并发现了在显性恶性肿瘤形成之前受体库已发生有序重塑的证据。纵向分析显示，低丰度……频繁更替
克隆型，而高丰度克隆型则可持续存在数年。总体而言，我们的数据界定了LS患者结肠肿瘤相关的局部及循环TCR图谱，并为基于血液的LS免疫监测、早期干预及生物标志物开发提供了框架。
关键词：林奇综合征 · T细胞受体组库 · 错配修复缺陷 · 肿瘤免疫应答 · T细胞克隆 · 时空动态
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756982v1?rss=1