药代动力学浓度-时间曲线编码了吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的动态变化。优化该曲线有助于减少药物发现后期的研发失败，但根据化学结构预测人体药代动力学仍然困难。机器学习模型忽略了连续的 ADME 动态，而生理药代动力学（PBPK）模型则依赖无法获得的参数，并施加僵化且设定有误的区室结构。我们提出 PK-MUSE（药代动力学混合机制通用系统方程），在双室模型基础上引入有界、依赖状态和时间的神经校正项，以修正消除和室间分布过程。分子结构用于参数化化合物特异性行为，学习得到的校正项则进一步完善动态方程。在骨架和时间维度的分布外评估中，PK-MUSE 的暴露终点平均 MdFE 最低；与当前先进的机器学习模型（HML-RF）、深度学习区室模型（DeepCt）和 PBPK 模型（PK-Sim）相比，其 MdFE 分别降低了 7.2%、45.2% 和 26.2%。对校正项的分析表明，模型设定偏差主要存在于分布过程，而非消除过程。PK-MUSE 通过以数据驱动且受约束的神经动态扩展机制模拟器，同时保留可解释性并实现对未见化学型的泛化能力，推动了药物发现数字孪生的发展。
利用杂合机理-神经网络模型刻画浓度-时间动态，实现跨越未见化学空间的人体药代动力学预测泛化 | bioRxiv
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利用杂合机理-神经网络模型刻画浓度-时间动态，实现跨越未见化学空间的人体药代动力学预测泛化
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Amitesh Badkul、Lianjin Cai、Minseok Kim、Junmei Wang、Lei Xie
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.01.756018
Amitesh Badkul
1
纽约市立大学研究生中心；
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Lianjin Cai
2
宾夕法尼亚州匹兹堡大学药学院；
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Minseok Kim
3
东北大学药学院与药物发现中心；
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Junmei Wang
4
匹兹堡大学；
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Lei Xie
5
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通信作者：
le.xie{at}northeastern.edu
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药代动力学浓度-时间曲线编码了吸收、分布、代谢和排泄（ADME）动态。在药物发现中对其进行优化有助于减少后期研发失败，但仅凭化学结构预测人体药代动力学仍然困难。机器学习模型忽略了连续的 ADME 动态，而基于生理学的药代动力学……
（PBPK）模型需要无法获取的参数，并且依赖僵化且设定有误的隔室结构。我们提出 PK-MUSE（药代动力学混合机制通用系统方程），在双隔室模型中加入有界的、依赖状态和时间的神经网络校正项，以修正消除过程和隔室间分布。分子结构用于表征化合物特异性行为，学习得到的校正项则进一步优化动态方程。在骨架结构和时间维度的分布外评估中，PK-MUSE 的暴露终点平均绝对倍数误差（MdFE）最低；与先进机器学习模型（HML-RF）、深度学习隔室模型（DeepCt）和 PBPK 模型（PK-Sim）相比，MdFE 分别降低了 7.2%、45.2% 和 26.2%。对校正项的分析表明，模型设定偏差主要存在于分布过程，而非消除过程。PK-MUSE 通过以数据驱动且受约束的神经动态扩展机制模拟器，在保留可解释性的同时实现对未见化学型的泛化，从而推动了药物发现数字孪生的发展。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议发布。
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发布于 2026 年 10 月 8 日。
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混合机制—神经网络模型对浓度—时间动态的建模，可将人体药代动力学预测推广至未见化学空间
Amitesh Badkul、Lianjin Cai、Minseok Kim、Junmei Wang、Lei Xie
bioRxiv
2026.10.01.756018；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.01.756018
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混合机制—神经网络模型对浓度—时间动态的建模，可将人体药代动力学预测推广至未见化学空间
Amitesh Badkul、Lianjin Cai、Minseok Kim、Junmei Wang、Lei Xie
bioRxiv
2026.10.01.756018；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.01.756018
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关键词：药代动力学 · 药代动力学建模 · 混合机制—神经网络模型 · 分子结构预测 · 分布外泛化
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.01.756018v1?rss=1