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背景 癌症相关恶病质的特征是骨骼肌和脂肪组织进行性丢失，其驱动因素包括全身性炎症和代谢失调。AMP 活化蛋白激酶（AMPK）是能量稳态的核心调节因子，但其在恶病质中的作用及治疗潜力尚未得到充分阐明。本研究考察了恶病质发生过程中的 AMPK 信号，以及单独药理学激活 AMPK 或联合使用胃饥饿素能否改善疾病表现。方法 通过向雄性 C57BL/6 小鼠植入 Lewis 肺癌（LLC）诱导恶病质。其他模型包括纤维肉瘤（CHX 和 MN/MCA1）以及慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染。使用 AICAR 和 BC1618（AB）单独或联合胃饥饿素（AB+G）激活 AMPK。评估下丘脑、骨骼肌、脂肪组织和血清中的代谢、炎症及功能指标。结果 携带 LLC 的小鼠出现恶病质，表现为体重、瘦体重和脂肪量下降、摄食减少，以及循环 IL-6 和皮质酮水平升高。恶病质 LLC 小鼠的下丘脑、骨骼肌和白色脂肪组织（WAT）中 Il6 和 Il1{beta} 表达升高。此外，尽管存在显著能量缺乏，下丘脑或外周组织中的 AMPK 活性并未增加。在 CHX 和 LCMV 模型中也观察到类似的 AMPK 应答缺陷，表明这是恶病质的一项保守特征。在 LLC 小鼠中，AB 治疗降低了循环 IL-6 和皮质酮水平，并下调骨骼肌萎缩相关基因表达及 IL-6/STAT3 信号，从而部分保留肌肉量、肌纤维大小和握力。然而，摄食量仍然偏低，WAT 基本未见应答，Il6 表达仍维持在较高水平，且…组织消耗。单独给予胃饥饿素可增加 LLC 小鼠的摄食量，但未能改善恶病质表型。相比之下，AB+G 可恢复摄食量，并防止瘦体重和脂肪量丢失。LLC AB+G 小鼠下丘脑 Il6 和血清素转运体（Slc6a4）表达降低，脂肪细胞形态及血清瘦素水平恢复正常，脂肪组织 Il6 和 Atgl 表达减少，白色脂肪组织（WAT）交感神经支配减弱。AB+G 还进一步降低了循环皮质酮水平，并对肌肉消耗提供了更强的保护作用，表现为 Pgc1 表达增加、肌肉功能改善。两种干预均未影响肿瘤生长或肿瘤炎症相关基因的表达。结论 癌症恶病质与中枢及外周对恶病质所致能量应激未能适当激活 AMPK 信号通路有关。联合激活 AMPK 并给予胃饥饿素，可对能量稳态、炎症和组织消耗产生互补作用，因此较任一单独干预更能保护机体免受恶病质影响。这些发现表明，联合靶向 AMPK 与胃饥饿素是治疗癌症恶病质的一种有前景的策略。
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联合激活 AMPK 与胃饥饿素通过互补作用调节能量稳态、炎症及消耗，改善癌症恶病质
V. González-Alvarez，S. Caamaño，A. Reimúndez，J. Cañas-Martín，A. Capelo-Diz，N. Seoane，A. Pensado-López，P. Benedikt，M. Schweiger，D. Viña，A. Vieites，F. Torres Andón，VM. Arce，R. Señarís
DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.06.23.733859
V. González-Alvarez
1 西班牙圣地亚哥-德孔波斯特拉大学分子医学与慢性疾病研究中心
2 西班牙圣地亚哥-德孔波斯特拉大学生理学系
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S. Caamaño
1 西班牙圣地亚哥-德孔波斯特拉大学分子医学与慢性疾病研究中心
2 西班牙圣地亚哥-德孔波斯特拉大学生理学系
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A. Reimúndez
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J. Cañas-Martín
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A. Capelo-Diz
1
分子医学与慢性疾病研究中心，圣地亚哥-德孔波斯特拉大学。
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N. Seoane
1
分子医学与慢性疾病研究中心，圣地亚哥-德孔波斯特拉大学。
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5
圣地亚哥-德孔波斯特拉大学药理学系。
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A. Pensado-López
3
拉科鲁尼亚生物医学研究所（INIBIC）肿瘤内科。
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P. Benedikt
4
格拉茨大学分子生物科学研究所。
奥地利
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M. Schweiger
4
格拉茨大学分子生物科学研究所。
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D. Viña
1
分子医学与慢性疾病研究中心，圣地亚哥-德孔波斯特拉大学。
西班牙
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圣地亚哥-德孔波斯特拉大学药理学系。
西班牙
6
圣地亚哥-德孔波斯特拉健康研究所（IDIS），ISCIII。
西班牙
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A. Vieites
1
分子医学与慢性疾病研究中心，圣地亚哥-德孔波斯特拉大学。
西班牙
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F. Torres
Andón
3
肿瘤内科。拉科鲁尼亚生物医学研究所（INIBIC）
。
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VM. Arce
1
分子医学与慢性疾病研究中心。圣地亚哥-德孔波斯特拉大学
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生理学系。圣地亚哥-德孔波斯特拉大学
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R. Señarís
1
分子医学与慢性疾病研究中心。圣地亚哥-德孔波斯特拉大学
西班牙
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生理学系。圣地亚哥-德孔波斯特拉大学
西班牙
6
圣地亚哥-德孔波斯特拉健康研究所（IDIS）。ISCIII
。
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摘要
背景
癌症相关恶病质的特征是，在全身性炎症和代谢失调的驱动下，骨骼肌和脂肪组织进行性丢失。AMP 活化蛋白激酶（AMPK）是能量稳态的核心调节因子，但其在恶病质中的作用及治疗潜力仍未得到充分阐明。我们研究了恶病质期间的 AMPK 信号通路，并考察单独药理学激活 AMPK 或联合使用胃饥饿素能否改善疾病表现。
方法
通过向雄性 C57BL/6 小鼠植入 Lewis 肺癌（LLC）诱导恶病质。其他模型包括纤维肉瘤（CHX 和 MN/MCA1）以及慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染。使用 AICAR 激活 AMPK，并且】【。
BC1618（AB）单独给药或与胃饥饿素联合给药（AB+G）。评估下丘脑、骨骼肌、脂肪组织和血清中的代谢、炎症及功能结局。
结果
携带 LLC 肿瘤的小鼠出现恶病质，表现为体重、瘦体重和脂肪量下降，摄食减少，以及循环 IL-6 和皮质酮水平升高。恶病质 LLC 小鼠的下丘脑、骨骼肌和白色脂肪组织（WAT）中，*Il6* 和 *Il1β* 表达升高。此外，尽管能量缺乏严重，下丘脑或外周组织中的 AMPK 活性并未增强。在 CHX 和 LCMV 模型中也观察到类似的 AMPK 反应缺陷，表明这是恶病质的一项保守特征。
在 LLC 小鼠中，AB 治疗降低了循环 IL-6 和皮质酮水平，并下调骨骼肌萎缩相关基因的表达及 IL-6/STAT3 信号，部分保留了肌肉质量、肌纤维大小和握力。然而，摄食量仍然偏低，WAT 对治疗基本无反应，*Il6* 表达仍然升高，组织丢失也持续存在。
单独给予胃饥饿素可增加 LLC 小鼠的摄食量，但未能改善恶病质表型。相比之下，AB+G 恢复了摄食量，并防止瘦体重和脂肪量丢失。接受 AB+G 的 LLC 小鼠下丘脑中 *Il6* 和血清素转运体（*Slc6a4*）表达降低，脂肪细胞形态及血清瘦素水平恢复正常，脂肪组织中 *Il6* 和 *Atgl* 表达下降，WAT 交感神经支配减少。AB+G 还进一步降低了循环皮质酮水平，对肌肉消耗的保护作用更强，并伴随 *Pgc1α* 表达升高和肌肉功能改善。两种干预均未影响肿瘤生长或肿瘤炎症基因表达。
结论
癌症恶病质与中枢和外周的……反应失效有关。
适当地激活 AMPK 信号通路，以响应恶病质所造成的能量应激。联合激活 AMPK 并给予胃饥饿素，可在能量稳态、炎症和组织消耗方面产生互补效应，因此相比单独采用任一干预措施，对恶病质的保护作用更强。这些发现表明，联合靶向 AMPK 与胃饥饿素是治疗癌症恶病质的一种有前景的策略。
引言
癌症相关恶病质（CAC）是一种多因素、全身性综合征，其特征为骨骼肌非自主性丧失和脂肪组织耗竭，且常规营养干预无法使其得到完全逆转（1）。该综合征与癌症患者生存率降低、生活质量受损及临床结局不良相关（2）。CAC 的特征包括进行性体重下降、厌食、疲劳以及显著的代谢紊乱；其发生由肿瘤来源因子与宿主反应之间复杂的相互作用所驱动，进而引发炎症和广泛的代谢失调（1，2）。
CAC 的一个标志是持续的分解代谢状态，即蛋白质和脂质的分解超过其合成，导致骨骼肌和白色脂肪组织进行性消耗（3）。在骨骼肌中，这表现为蛋白水解增强、蛋白质合成减少以及再生能力受损，最终导致肌肉质量和功能丧失（3，4）。与此同时，白色脂肪组织会出现脂解增强、脂肪生成受损，并且常伴随产热增加（5，6）。这些分解代谢过程由肿瘤来源和宿主来源的恶病质因子驱动（2，4）。
在炎症介质中，白细胞介素-6（IL-6）在 CAC 中发挥核心作用。循环 IL-6 水平升高与体重下降的严重程度相关，
全身性炎症与癌症患者的不良预后相关（7，8）。实验模型表明，荷瘤小鼠体内 IL-6 水平升高可通过激活分解代谢信号并改变能量代谢，驱动肌肉萎缩和脂肪组织重塑（6，9）。在临床前研究中，药理学或遗传学抑制肿瘤来源或宿主来源的 IL-6 可减轻恶病质，凸显 IL-6/JAK/STAT3 通路是连接肿瘤驱动的炎症与代谢功能障碍的关键环节（8–10）。
除外周效应外，中枢神经系统，尤其是下丘脑，也通过整合外周炎症和代谢信号、调节食欲与能量平衡，参与癌症恶病质（CAC）的发生（11，12）。肿瘤诱导的神经炎症会扰乱下丘脑调控，促进厌食、交感神经激活以及能量代谢改变（11，13）。研究表明，IL-6 等细胞因子可改变下丘脑中调节食欲的神经元回路和神经内分泌神经元回路，以及代谢感知通路（13，14）。
在此背景下，AMP 活化蛋白激酶（AMPK）尤为值得关注，因为它是一种保守的能量传感器，可在能量应激时协调细胞与全身代谢（15）。在下丘脑中，AMPK 主要通过调节神经肽来调控摄食行为和能量消耗；在外周组织中，AMPK 则调节蛋白质和脂质周转（16，17）。尽管 AMPK 在癌症相关代谢改变中的作用尚未得到充分界定，尤其是在骨骼肌中的作用仍存在争议（18–20），但 AMPK 已被认为是具有抗炎作用的关键调节因子（21，22），这提示 AMPK 激活可能对慢性炎症状态具有保护作用，例如……
CAC。支持这一观点的是，骨骼肌特异性敲除 AMPK 会加速年龄相关性肌少症（23）。此外，近期一项研究表明，在癌症恶病质模型中，采用基于肽的方法对 AMPK 进行药理学稳定可防止脂肪组织消耗（24）。然而，尚不清楚在 CAC 过程中，面对该综合征相关的严重能量缺乏，AMPK 信号是否得到充分激活。此外，AMPK 在癌症恶病质中连接中枢与外周代谢失调和炎症的作用仍知之甚少。
尽管对 CAC 机制的解析已取得进展，但目前尚无药物干预能够在人类中完全逆转该综合征（25，26）。在本研究中，我们考察了癌症恶病质期间下丘脑和外周组织中的 AMPK 信号，并评估了单独药理学激活 AMPK，或将其与促食欲/促合成代谢激素胃饥饿素联合使用的治疗潜力。我们采用 Lewis 肺癌（LLC）、纤维肉瘤以及慢性病毒感染相关恶病质模型（10，27），发现不同模型中，在恶病质已形成的情况下，中枢和外周组织的 AMPK 激活均受到抑制。我们的结果还表明，在 LLC 荷瘤小鼠中，药理学刺激 AMPK，尤其是与胃饥饿素联合使用时，可减轻组织消耗、改善摄食行为，并降低循环及组织中的 IL-6 信号，支持这一联合疗法的治疗价值。
材料与方法
动物与处理
所有实验程序均经圣地亚哥-德孔波斯特拉大学动物护理伦理委员会批准，并遵循欧洲指令 2010/63/EU。雄性 C57BL/6 小鼠（10–12 周龄）饲养于受控环境中。
环境条件为（22 ± 2 °C，12 小时明/暗周期），并可自由摄取饲料和饮水。
为诱导恶病质，将悬浮于 50 µL PBS 中的 0.50 × 10⁶ 个 Lewis 肺癌（LLC）细胞注射至右大腿肌肉。假手术对照小鼠接受等体积 PBS 注射。肿瘤可触及后（第 9 天），将荷瘤小鼠随机分配至以下实验组：（a）LLC 组，仅给予载体；（b）LLC AB 组，给予 AICAR（500 mg/kg，腹腔注射）和 BC1618（20 mg/kg，腹腔注射），隔日交替给药；（c）LLC AB+G 组，给予 AICAR、BC1618 和酰化胃饥饿素（0.8 mg/kg，皮下注射，每日两次）；（d）LLC+G 组，仅给予胃饥饿素（0.8 mg/kg，皮下注射，每日两次）。Sham 组小鼠接受相应的处理载体。
另采用其他恶病质小鼠模型，包括纤维肉瘤 CHX 或 MN/MCA1 荷瘤小鼠，以及慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠，对部分研究结果进行验证（见补充方法）。
体重、身体组成、摄食量及样本采集
每 2 天记录一次体重。分别在癌细胞植入前和实验终点使用 EchoMRI 测量瘦体重和脂肪量。扣除肿瘤质量后，计算无肿瘤体重和瘦体重。连续 4 天每日手动称量饲料颗粒，以评估摄食量。
癌细胞植入 20 天后，先以过量异氟烷麻醉小鼠，再行颈椎脱臼处死。经眼眶后静脉丛采集血液，以 6,000 rpm、4 °C 离心 10 min，并将血清储存于 −80 °C。采集的组织包括下丘脑、非荷瘤侧后肢的腓肠肌、胫骨前肌和比目鱼肌、性腺周围及皮下白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）和肿瘤。随后将组织……
或冷冻保存，或经甲醛固定，以供后续分子和组织学分析。
握力测定
使用握力计测量前肢握力。每只小鼠进行 5 次测试，结果取平均值。
血清分析
采用 ELISA 或多重检测法，对血清细胞因子（IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α）及激素（瘦素、皮质酮）进行三次重复测定（表 S1）。
RNA 提取与定量 PCR
按照制造商说明，使用 TRIzol 试剂从冷冻组织中提取总 RNA。采用 M-MLV 逆转录酶合成 cDNA。使用 Luminaris HiGreen Master Mix，在 QuantStudio 7 Flex 系统上进行实时定量 PCR。基因表达量以 GAPDH（肌肉/脂肪组织）或 HPRT（下丘脑）为内参进行标准化，并采用 2^−ΔΔCt 法计算相对于对照组的倍数变化。引物序列见表 S2。
蛋白质印迹
下丘脑样本使用裂解缓冲液提取蛋白质，肌肉和脂肪组织样本使用 RIPA 缓冲液提取。样本经匀浆后离心（13,000 rpm，15 min，4 °C）。采用 Bradford 法或 BCA 法测定蛋白质浓度。取等量蛋白质进行 SDS-PAGE 凝胶电泳，随后转移至 PVDF 膜，以 5% BSA 封闭，并于 4 °C 与一抗孵育过夜（一抗信息见表 S3）。随后加入 HRP 偶联的二抗，并使用 ECL 检测信号。总蛋白水平分别以 β-actin（下丘脑）、GAPDH（肌肉）或 vinculin（白色脂肪组织，WAT）为内参进行标准化。磷酸化蛋白水平则以相应的总蛋白水平为参照进行标准化。
组织学与免疫组织化学
组织经石蜡包埋、切片（4 µm），并按照标准组织病理学方法进行苏木精-伊红染色。肌纤维
采用 ImageJ 对每个样本的 3–4 个随机视野进行横截面积（CSA）和脂肪细胞大小定量；每个视野分析不少于 25 根肌纤维，每只动物分析 100 个脂肪细胞。免疫组织化学染色时，组织切片依次进行抗原修复、孵育一抗（如抗 TH 抗体，1:1000）、孵育 HRP 偶联二抗，并通过 DAB 显色。使用光学显微镜（Olympus IX73）采集图像，并通过 ImageJ 软件进行定量分析。
iDISCO 组织透明化与免疫标记
皮下白色脂肪组织（WAT）采用 Renier 等人（28）建立的 iDISCO+ 方法进行处理。样本与抗 UCP1 抗体（1:1000）和抗 TH 抗体（1:2000）在 37 °C 下孵育 10 天，随后与 Alexa Fluor 偶联二抗继续孵育 10 天。使用 Blaze 光片显微镜（Miltenyi BioTec）对透明化组织进行成像。采用 Imaris 软件在每个样本的 5 个立方区域内对交感神经支配进行定量。有关实验流程和定量方法的更多细节见补充方法。
统计分析
数据以均值 ± SEM 表示。各项分析纳入的动物数量以相应图例中的“n”表示。统计分析使用 GraphPad Prism 10（GraphPad Software）完成。两组间比较采用非配对双尾 Student’s t 检验。多组比较采用单因素方差分析（ANOVA），随后进行 Tukey 检验。以 p < 0.05 为差异具有统计学意义。
结果
1. 携带 LLC 的小鼠出现恶病质，并伴有外周及下丘脑 IL-6 上调
为表征癌症相关恶病质（CAC）所伴随的代谢和炎症改变，我们进行了全面的表型和分子……
终点时 LLC 荷瘤小鼠的表征。与假手术组相比，LLC 小鼠的体重、瘦体重和脂肪量均显著降低（图 1A），同时摄食量也减少（3.37 ± 0.10 vs 3.94 ± 0.07 g/天，p = 0.009，每组 n = 9 只小鼠）。血清分析显示，IL-6 和皮质酮水平升高，瘦素浓度降低，而 TNF-α、IL-1β 和 IFN-γ 水平无变化（表 S4）。
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图 1：
Lewis 肺癌（LLC）荷瘤小鼠表现出恶病质、下丘脑炎症，以及尽管能量耗竭仍存在的 AMPK 激活受损。
将癌细胞注射至小鼠右后肢肌肉 20 天后，对小鼠实施安乐死（终点）。图中显示假手术组和 LLC 组（LLC）的结果。（A）体重、瘦体重和脂肪量的变化。最终体重和瘦体重的计算均扣除了肿瘤质量。每组 n = 34–39 只小鼠。（B）采用 RT-qPCR 测定下丘脑中 Il6、Il1β、Tnfα 和 iNOS 的相对 mRNA 表达量。每组 n = 3–14 只小鼠。（C）采用蛋白质印迹分析下丘脑中的 pSTAT3 Tyr705 和总 STAT3 蛋白水平。每组 n = 3–4 只小鼠。（D）采用 RT-qPCR 定量下丘脑中 Agrp、Npy、Pomc、Crh、Tph2（色氨酸羟化酶 2）和 Slc6a4（血清素转运体）的相对 mRNA 水平。每组 n = 5–14 只小鼠。（E）采用蛋白质印迹测定下丘脑中的 p-AMPKThr172、总 AMPKα、AMPKα1、AMPKα2、CaMKKβ（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶 β）和 PP2AC（蛋白磷酸酶 2A 催化亚基）蛋白水平；（F）测定性腺白色脂肪组织（WAT）中的上述蛋白水平。每组 n = 3–4 只（E），6–7 只（F）小鼠。数据以均值 ± SEM 表示。图（C）、（E）和（F）展示了代表性蛋白质印迹结果。组间差异采用……进行分析。
非配对双尾 Student’s *t* 检验。*p* < 0.05，p < 0.01，*p* < 0.001，**p** < 0.0001。
骨骼肌消耗与萎缩相关基因 *Murf1* 和 *Atrogin-1* 表达上调以及肌球蛋白重链（*Mhc*）表达降低相关。*myogenin* 或 *Pgc1α* 的 mRNA 水平未见显著变化（表 S5）。
在白色脂肪组织（WAT）中，脂肪甘油三酯脂肪酶（*Atgl*）mRNA 显著升高，而激素敏感性脂肪酶（*Hsl*）表达水平保持不变（表 S5）；这与既往研究一致，后者指出 ATGL 是癌症恶病质（CAC）中脂解增强的关键介质（5，29）。另一方面，WAT 中与米色化相关的基因（*Ucp1、Cidea、Prdm16、Ppargc1α*）表达存在较大的个体间差异，未达到统计学显著性（表 S5）。骨骼肌和 WAT 中的 *Il6* 与 *Il1β* 表达均升高（表 S5），提示存在局部炎症反应。
下丘脑中 *Il6* 和 *Il1β* mRNA 水平升高，而 *Tnf-α* 和 *iNOS* 的表达水平与假手术小鼠相近（图 1B）。与 IL-6 信号增强相一致，STAT3 磷酸化显著升高（图 1C）。值得注意的是，在其他恶病质模型中也观察到下丘脑 STAT3 激活，包括纤维肉瘤（CHX）荷瘤小鼠和慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠（图 S1A、B），这表明下丘脑 IL-6/STAT3 通路激活是肿瘤相关和非肿瘤相关恶病质的共同特征。
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补充图 1：
（A、B）分别通过……评估的 CHX 纤维肉瘤荷瘤小鼠和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠下丘脑中的 pSTAT3^Tyr705 和 STAT3 水平。
蛋白质印迹分析。
每组小鼠 n = 3–4（A）、5（B）。数据以均值 ± SEM 表示。组间差异采用非配对双尾 Student’s t 检验分析。*p < 0.05，***p < 0.001
鉴于下丘脑炎症可能扰乱能量调节环路，我们评估了参与摄食调控的关键下丘脑神经肽表达（图 1D）。携带 LLC 肿瘤的小鼠中，促食欲神经肽 Y（Npy）的 mRNA 水平升高，而促黑素细胞皮质激素原（Pomc）的水平降低；Pomc 是厌食神经肽 α-MSH 的前体。刺鼠相关肽（Agrp）和促肾上腺皮质激素释放激素（Crh）的表达则未发生变化。尽管转录谱呈现促食欲特征，食物摄入量却有所下降，这与这些神经肽的分泌或信号传导受损相符。我们还检测了下丘脑血清素能通路（图 1D）。LLC 小鼠中血清素转运体 Slc6a4 的表达升高，而血清素合成限速酶 Tph2 的 mRNA 含量未受影响。Slc6a4 表达升高可能反映血清素再摄取增强；后者与快感缺失、食欲减退及疾病行为相关（30）。
综上，这些结果表明，LLC 诱导的恶病质具有以下特征：瘦体重和脂肪量减少、全身性炎症、下丘脑 IL-6/STAT3 激活、下丘脑神经肽及血清素能信号失调，以及骨骼肌和脂肪组织中炎症相关基因表达升高。
2. 恶病质中下丘脑及外周 AMPK 激活受损
AMPK 是能量稳态的核心调节因子，通常在能量应激时被激活，以恢复 ATP 平衡（15）。在对照小鼠中，禁食 12 小时诱导了 a
下丘脑中 AMPK 在 Thr172 位点的磷酸化（pAMPKThr172）显著升高，证实了在细胞能量不足时 AMPK 会被激活（图 S2A）。然而，在实验终点，尽管 LLC 荷瘤小鼠表现出明显的恶病质，其下丘脑 pAMPKThr172 水平仍与假手术小鼠相近（图 1E）。在其他恶病质模型中也观察到类似的异常，包括 CHX 荷瘤小鼠和 LCMV 感染小鼠（图 S2B、C），表明中枢 AMPK 激活受损是不同类型恶病质的共同特征。
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补充图 2：
(A) 通过蛋白质印迹法测定对照小鼠和隔夜禁食小鼠中 pAMPKThr172 及总 AMPKα 的水平。
(B、C) 通过蛋白质印迹法分别检测 CHX 纤维肉瘤荷瘤小鼠和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠下丘脑中的 pAMPKThr172、总 AMPKα、AMPKα1、AMPKα2、CaMKKβ（钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶 β）和 PP2AC（蛋白磷酸酶 2A 催化亚基）水平。数据以均值 ± 标准误（SEM）表示。(A) 每组 n = 3 只小鼠，(B) n = 3–4，(C) n = 5。组间差异采用非配对双尾 Student’s t 检验。**p < 0.01。
为确定这一缺陷是否由 AMPK 或其调控机制的含量变化所致，我们检测了下丘脑中 AMPKα1 和 AMPKα2 催化亚基、上游激酶 CaMKKβ 以及磷酸酶 PP2AC 的水平。LLC 荷瘤小鼠与假手术小鼠中这些蛋白的水平相近（图 1E）；在 CHX 和 LCMV 恶病质模型中也观察到类似结果（图 S2B、C）。这些数据表明，下丘脑 AMPK 激活受损并非由 AMPKα 蛋白丰度降低或其水平变化所致……
典型调节因子。
同样，在包括白色脂肪组织（WAT）和肝脏在内的外周组织中，LLC组与假手术组小鼠在终点时的pAMPK^Thr172水平无差异（图1F和图S3A）；在CHX及MN/MCA1荷瘤小鼠中也观察到相同结果（图S3C、D）。所有受分析组织中的总AMPKα蛋白水平均未发生变化（图1F、图S3A-D）。
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补充图3：LLC小鼠肝脏和性腺白色脂肪组织（A、B）、纤维肉瘤（CHX）荷瘤小鼠肝脏（C），以及纤维肉瘤（MN/MCA1）荷瘤小鼠性腺白色脂肪组织（D）中的pAMPK^Thr172、总AMPKα、AMPKα1和AMPKα2水平，采用Western blot检测。数据以均值 ± SEM表示。（A）每组n = 4只小鼠；（B）n = 3；（C）n = 4–5；（D）n = 3。组间差异采用非配对双侧Student’s t检验分析。p < 0.05视为具有统计学显著性。
这些发现提示，尽管存在能量缺乏，恶病质相关癌症（CAC）仍与中枢和外周组织中AMPK活化普遍受损有关。
- AMPK活化可保护LLC小鼠的骨骼肌，但不能保护脂肪组织
鉴于中枢和外周AMPK在代谢调节中的重要作用，以及其已报道的抗炎效应（21、22），我们进一步考察药理学激活AMPK能否减轻恶病质表型。我们选择了两种作用机制互补的药理学激活剂：AICAR（一种直接AMPK激活剂）（31），以及BC1618（一种近期发现的可抑制pAMPK^Thr172蛋白酶体降解的化合物）（32）。
单独给予LLC荷瘤小鼠时，AICAR（500 mg/kg，腹腔注射）和BC1618（20 mg/kg，腹腔注射）均未能持续提高下丘脑AMPK磷酸化水平或激活下游……
ACC、Raptor 等靶标（图 S4A、B）。此外，单独使用任一种化合物均未能阻止 LLC 荷瘤小鼠出现恶病质相关的主要特征（图 S4C）。
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补充图 4：
图中显示 Sham 组、LLC 荷瘤组、接受 AICAR 治疗的 LLC 小鼠组以及接受 BC1618 治疗的 LLC 小鼠组的结果。癌细胞注射后第 20 天处死小鼠。
(A, B)
采用 Western blot 测定下丘脑中 p-AMPK Thr172、总 AMPKα、AMPKα1、AMPKα2、pRaptor Ser792、Raptor、ACC 和 pACC Ser79 的水平。
(C)
胫骨前肌、腓肠肌、性腺白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）的质量。数据以均值 ± SEM 表示。
(A) 中每组 n = 3 只小鼠，(B) 中每组 n = 4–5 只，(C) 中每组 n = 5–12 只。组间差异采用非配对双尾 Student’s t 检验（A 和 B）及单因素方差分析并随后进行 Tukey 检验（C）进行分析。
p < 0.05 被认为具有统计学显著性。
为增强 AMPK 磷酸化，随后对 LLC 小鼠联合给予 AICAR 和 BC1618，隔日交替给药（AB 处理）。在实验终点，该联合方案显著提高了 LLC 小鼠下丘脑中的 pAMPK Thr172 和 pRaptor Ser792 水平（图 2A），表明中枢 AMPK 信号通路得到有效激活。在骨骼肌中也检测到 pAMPK Thr172 水平升高（图 2B）。相比之下，LLC AB 小鼠的 WAT 中 AMPK 磷酸化未见升高（图 2C）；不过，AB 处理提高了 Sham 小鼠 WAT 中的 pAMPK Thr172 水平（图 S5A）。
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补充图 5：
(A)
采用 Western blot 测定 Sham 小鼠和接受 AB 处理的 Sham 小鼠中 pAMPK Thr172 及总 AMPKα 的水平。
(B)
采用 RT-qPCR 测定 LLC 荷瘤小鼠和接受 AB 处理的 LLC 小鼠（LLC AB）肿瘤中的 Il6 和 Il1β 相对 mRNA 水平。
(C)
采用苏木精-伊红染色组织切片定量胫骨肌纤维横截面积（CSA）。
（D-F）
通过 Western blot 检测腓肠肌、胫骨前肌和比目鱼肌中 MuRF1、atrogin1、pSTAT3 Tyr705 和 STAT3 的蛋白水平。图中展示了代表性 Western blot 条带。数据以均值 ± SEM 表示。
（B）每组 N = 3-5 只小鼠，（C）n = 3，（D-F）n = 9-14。组间差异采用单因素方差分析，并进行 Tukey 检验。*p < 0.05，p < 0.01，*p < 0.001，****p < 0.0001。
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图 2：
AICAR+BC1618（AB）可激活 LLC 荷瘤小鼠下丘脑和骨骼肌中的 AMPK，但不能激活脂肪组织中的 AMPK。
展示终点时 Sham 组、LLC 组以及接受 AICAR+BC1618 治疗的 LLC（LLC AB）组小鼠的结果。通过 Western blot 检测下丘脑（A）、对侧腓肠肌（B）和性腺白色脂肪组织（WAT；C）中的 pRaptorSer792、Raptor、pSTAT3Tyr705、STAT3、pAMPKThr172、总 AMPKα、AMPKα1 和 AMPKα2 蛋白水平。
（A）每组 n = 3-10 只小鼠；（B、C）每组 n = 3-4 只小鼠。
（D）
体重、瘦体重和脂肪量的变化，以及肿瘤质量。计算最终体重和瘦体重时，已扣除肿瘤重量。
每组 n = 34-39 只小鼠。
（E）
采用 ELISA 测定血清 IL-6、皮质酮和 IL-1β 水平。
每组 n = 3-23 只小鼠。数据以均值 ± SEM 表示。（A-C）展示了代表性 Western blot 条带。组间差异采用单因素方差分析，并进行 Tukey 检验。*p < 0.05，p < 0.01，*p < 0.001，****p < 0.0001。
从表型上看，向 LLC 小鼠给予 AB 可部分保留瘦体重，但未能阻止体重或脂肪量下降（图 2D）。值得注意的是，循环 IL-6 和皮质酮水平……
与未处理的 LLC 小鼠相比，其水平显著降低，而血清 IL-1β 水平仍然较高（图 2E）。值得注意的是，AB 处理并未影响 LLC 肿瘤质量（图 2D）或肿瘤中的 Il6 和 Il1β 表达（图 S5B），提示其作用主要是通过改变宿主组织而非直接作用于肿瘤实现的。
尽管发生了这些全身性变化，接受 AB 处理的 LLC 小鼠仍表现为摄食不足（图 3A）。同样，处理组与未处理组 LLC 小鼠的下丘脑神经递质表达变化相似，表现为 Npy 表达升高、Pomc 表达降低以及 Slc6a4 mRNA 含量升高（图 3B）。此外，AB 处理并未显著降低下丘脑 Il6 和 Il1β mRNA 水平（图 3B）。
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图 3：
AICAR + BC1618（AB）可改善肌肉功能，但未能缓解摄食不足或下丘脑炎症。
图示 Sham、LLC 和 LLC AB 小鼠在实验终点的结果。
(A) 每日摄食量。每组 n = 9 只小鼠。
(B) 下丘脑 Agrp、Npy、Pomc、Crh、Tph2（色氨酸羟化酶 2）、Slc6a4（血清素转运体）、Il6 和 Il1β 的相对 mRNA 水平，采用 qRT-PCR 测定。每组 n = 9–15 只小鼠。
(C) 握力。每组 n = 24–26 只小鼠。
(D) 对侧腓肠肌、胫骨前肌和比目鱼肌的质量。每组 n = 23–28 只小鼠。
(E) 根据苏木精-伊红染色切片定量的对侧腓肠肌肌纤维横截面积（CSA）。每组 n = 4 只小鼠。
(F) 对侧腓肠肌中 Murf1、Atrogin-1、Il6 和 Il1β 的相对 mRNA 表达量，采用 RT-qPCR 测定。每组 n = 3–5 只小鼠。数据以均值 ± SEM 表示。组间差异采用单因素方差分析进行检验，随后进行 Tukey 检验。*p < 0.05，p < 0.01，*p < 0.001，
****
p
< 0.0001。
在骨骼肌功能方面，LLC 小鼠前肢握力降低，而 AB 治疗可部分恢复握力（图 3C）。这一改善伴随着骨骼肌质量和肌纤维横截面积的保留（图 3D、E 和图 S5C）。在分子水平上，AB 降低了
Murf1
和
Atrogin-1
的表达，以及
Il6
的表达和 STAT3 的磷酸化水平（图 3F；图 S5D–F）。值得注意的是，肌肉中
Il1β
mRNA 水平并未降低（图 3F），这表明 AB 治疗主要影响 IL6 水平及其信号传导。
与骨骼肌不同，接受 AB 治疗的 LLC 小鼠仍存在脂肪组织丢失。因此，皮下和性腺白色脂肪组织（WAT）以及棕色脂肪组织的质量仍显著降低（图 4A），循环瘦素水平也仍然较低（图 4B）。此外，与未接受治疗的 LLC 小鼠相比，LLC AB 小鼠的
Atgl
和
Hsl
表达以及 ATGL 蛋白水平均未降低，而 pHSL660 在不同动物间表现出较大变异（图 4C–E）。
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图 4：
AICAR + BC1618（AB）不能缓解 LLC 荷瘤小鼠白色脂肪组织（WAT）的消耗。
图示为终点时 Sham、LLC 和 LLC AB 小鼠的结果。
(A)
皮下、性腺及棕色脂肪组织质量。每组
n
= 21–28 只小鼠。
(B)
采用 ELISA 测定的血清瘦素水平。每组
n
= 17–22 只小鼠。
(C–D)
采用 RT-qPCR 测定的皮下和性腺 WAT 中
Atgl
和
Hsl
的相对 mRNA 水平。每组
n
= 16（C）和 4–9（D）只小鼠。
(E)
采用 Western blot 检测的皮下 WAT 中 ATGL、p-HSLSer660 和 HSL 蛋白水平。图中展示了代表性 Western blot 结果。每组
n
= 4–9 只小鼠。数据以均值 ± SEM 表示。组间差异采用单因素方差分析进行检验，
随后进行 Tukey 检验。*p < 0.05，p < 0.01，*p < 0.001，****p < 0.0001。
总体而言，这些结果表明，在 LLC 小鼠中，AB 处理可激活下丘脑和骨骼肌中的 AMPK，并减轻全身及骨骼肌炎症，同时抑制 HPA 轴激活，从而维持骨骼肌质量和功能。然而，AB 处理未能恢复摄食量，也未能阻止脂肪组织丢失。
4. AMPK 激活联合胃饥饿素可改善恶病质
鉴于单独使用 AB 激活 AMPK 对 LLC 小鼠脂肪组织和摄食行为的影响有限，我们进一步考察了将该治疗与促食欲/合成代谢激素胃饥饿素联合使用，是否能够进一步改善恶病质表型。本实验增加了两组：接受 AB + 胃饥饿素处理的 LLC 小鼠（LLC AB+G）和接受胃饥饿素处理的 LLC 小鼠（LLC+G）（图 5A）。
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图 5：
AICAR + BC1618 与胃饥饿素联合治疗（AB+G）可减少 LLC 荷瘤小鼠体重、肌肉和脂肪量的丢失。
图中展示了终点时 Sham 组、LLC 组、接受 AICAR + BC1618 + 胃饥饿素治疗的 LLC 小鼠（LLC AB+G），以及接受胃饥饿素治疗的 LLC 小鼠（LLC+G）的结果。
(A) AB+G 治疗方案示意图（Biorender）。
(B) 每日摄食量。每组 n = 9 只小鼠。
(C) 体重、瘦体重和脂肪量的变化。计算最终体重和瘦体重时已扣除肿瘤质量。每组 n = 4–39 只小鼠。
(D) ELISA 测定的血清瘦素水平。每组 n = 4–17 只小鼠。
(E) 通过 Western blot 检测 LLC AB 和 LLC AB+G 小鼠下丘脑中 p-AMPK Thr172、总 AMPKα、Raptor 和 pRaptor Ser792 的蛋白水平。每组 n = 3 只小鼠。
(F) 下丘脑中 Npy、Agrp、Pomc、Crh、Tph2、Slc6a4 和 Il6 的相对 mRNA 水平。
通过 RT-qPCR 测定。每组 n = 4–14 只小鼠。数据以均值 ± SEM 表示。组间差异采用单因素方差分析，并随后进行 Tukey 检验。*p < 0.05，p < 0.01，*p < 0.001，****p < 0.0001。
与未治疗的 LLC 小鼠相比，LLC AB+G 小鼠的摄食量恢复至与 Sham 对照组相当的水平（图 5B），同时体重、瘦体重和脂肪量也得到恢复（图 5C）。其脂肪量亦高于 LLC AB 小鼠（表 1），这一效应反映在循环瘦素水平升高上（图 5D；表 1）。相比之下，LLC+G 小鼠的摄食量虽有所恢复，但其他评估指标均未显著改善（图 5B–D；表 1）。
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表 1.
LLC AB、LLC AB+G 和 LLC+G 小鼠之间的差异
在下丘脑水平，接受 AB+G 治疗的 LLC 小鼠表现出比 LLC AB 小鼠更强的 AMPK 激活（图 5E）。值得注意的是，两个接受 ghrelin 治疗的 LLC 组（LLC+G 和 LLC AB+G）摄食量增加均伴随着下丘脑 Agrp 表达升高。然而，只有 LLC AB+G 小鼠的 Slc6a4 mRNA 水平恢复正常，且下丘脑 Il6 mRNA 含量降低（图 5F）。
AB+G 还恢复了 LLC 小鼠的皮下脂肪和性腺脂肪储库（图 6A、B；表 1），组织学分析显示脂肪细胞形态恢复正常（图 6C）。分子层面的研究显示，ATGL 表达降低，而 HSL mRNA 未发生变化（图 7A）。此外，AB+G 降低了 Il6 表达，这可能有助于脂肪组织中 pAMPK 水平的升高（图 7C）。值得注意的是，单独使用 AB 并未降低白色脂肪组织（WAT）中的 Il6 mRNA，且 AB+G 和 AB 均未能抑制 Il1β 表达（图 7B）。这些发现支持 AB 与
以及 ghrelin 在恢复 LLC 小鼠脂肪组织代谢和炎症方面的作用。
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图 6：
AICAR + BC1618 联合 ghrelin（AB+G）治疗可防止 LLC 荷瘤小鼠皮下及性腺白色脂肪组织（WAT）质量下降。
图中显示 Sham、LLC、LLC AB+G 和 LLC+G 小鼠在实验终点的结果。
(A)
皮下（上）和性腺（下）脂肪组织的代表性照片。
(B)
皮下及性腺 WAT 质量。
每组 n = 4–28 只小鼠。
(C)
根据苏木精-伊红染色组织切片定量的皮下 WAT 脂肪细胞直径。
每组 n = 6–12 只小鼠。数据以均值 ± SEM 表示。组间差异采用单因素方差分析，并进行 Tukey 检验。*p < 0.05，p < 0.01，*p < 0.001，****p < 0.0001。
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图 7：
在 LLC 荷瘤小鼠中，AICAR + BC1618 + ghrelin（AB+G）可降低 WAT 中 ATGL 的表达、IL-6 水平及交感神经支配。
图中显示 Sham、LLC 以及接受 AICAR + BC1618 + ghrelin 治疗的 LLC 小鼠（LLC AB+G）在实验终点的皮下 WAT 结果。
(A)
采用 RT-qPCR 测定的 ATGL 和 HSL 相对 mRNA 水平。
每组 n = 5–17 只小鼠。
(B)
采用 RT-qPCR 检测的 Il6 和 Il1β 相对表达水平。
每组 n = 4–6 只小鼠。
(C)
采用蛋白质印迹法检测 LLC 和 LLC AB+G 小鼠的 pAMPKThr172 及总 AMPKα 蛋白水平。图中显示一张代表性蛋白质印迹图。
每组 n = 5 只小鼠。
(D)
经 iDISCO 透明化处理后观察到的完整皮下 WAT 中 TH 阳性交感神经纤维，以及使用 Imaris 定量的 TH 染色纤维体积百分比。
(E)
定量时，在每只小鼠的皮下 WAT 中随机选取 5 个组织立方体，测定 TH 阳性纤维的体积。图中显示一只小鼠 TH 阳性纤维的代表性三维重建图……
每组动物展示一个立方体。每组 n = 4–6 只小鼠。数据以均值 ± SEM 表示。组间差异采用单因素方差分析，并进行 Tukey 检验。* p < 0.05， p < 0.01，* p < 0.001，**** p < 0.0001。
鉴于交感神经系统活性可调节脂肪组织脂解，我们通过定量酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经纤维，将其作为去甲肾上腺素能神经密度的标志，以考察白色脂肪组织（WAT）的交感神经支配情况。组织切片 TH 免疫组化（图 S6A）以及结合光片显微镜的 iDISCO 全组织透明化成像（图 7D、E）均显示，LLC 小鼠皮下 WAT 中 TH 阳性神经支配增加。AB+G 显著减弱了这一增加，而 AB 治疗未产生此效果（图 7D、E；图 S6A、B；视频 S1）。
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补充图 6：
（A）通过对 WAT 切片进行 TH 免疫组化染色，定量皮下脂肪组织中酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经纤维所占比例（% TH）。每组 n = 3–6 只小鼠。
（B）代表性三维重建图，显示经透明化的皮下 WAT 中所选分析立方体内的 TH 阳性神经纤维。样本采用 iDISCO 处理，并使用 Imaris 进行分析和体积定量。
最后，在 LLC 小鼠中，与单独使用 AB 相比，给予 AB+G 对骨骼肌消耗的保护作用更强。肌肉质量、肌纤维横截面积和握力均显著改善（图 8A–C；表 1），同时 Murf1、Atrogin-1 和 Il6 的表达降低，而 Il1β mRNA 水平未发生改变（图 8D）。AB+G 还提高了 Pgc1α 的表达（图 8D），提示其激活了依赖 PGC-1α 的程序，从而促进线粒体生物发生并抑制肌肉萎缩通路。此外，尽管
循环 IL-6 水平仍然较低，与 LLC AB 小鼠相当（表 1）；而皮质酮水平则进一步降低（图 8E；表 1）。值得注意的是，肿瘤质量以及肿瘤中 Il6 和 Il1b 的表达均未受影响（图 8F）。
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图 8：AICAR + BC1618 + ghrelin 可显著改善 LLC 荷瘤小鼠的肌肉质量和功能。展示了终点时 Sham、LLC、接受 AICAR + BC1618 + ghrelin 治疗的 LLC 小鼠（LLC AB+G）以及接受 ghrelin 治疗的 LLC 小鼠（LLC+G）的结果。
(A) 对侧腓肠肌和胫骨肌质量。每组 n = 4–28 只小鼠。
(B) 握力。每组 n = 4–28 只小鼠。
(C) 对侧腓肠肌纤维横截面积（CSA），根据苏木精和伊红染色组织切片进行定量。每组 n = 4 只小鼠。
(D) 通过 RT-qPCR 测定 Murf1、atrogin1、Pgc1α、Il6 和 Il1β 的相对 mRNA 水平。每组 n = 4–11 只小鼠。
(E) 通过 ELISA 检测血清皮质酮水平。每组 n = 8–23 只小鼠。
(F) LLC 和 LLC AB+G 小鼠的肿瘤质量，以及通过 RT-qPCR 测定的肿瘤中 Il6 和 Il1β 的相对 mRNA 水平。每组 N = 5–20 只小鼠。数据以均值 ± SEM 表示。组间差异采用单因素方差分析，并随后进行 Tukey 检验。*p < 0.05，p < 0.01，*p < 0.001，****p < 0.0001。
综上，这些发现表明，恶病质相关癌症（CAC）中存在中枢和外周 AMPK 信号受损，并支持联合靶向 AMPK 与 ghrelin 作为一种有效治疗策略。
讨论
癌症恶病质是一种复杂的代谢综合征，其特征是全身炎症及能量稳态严重失调所驱动的骨骼肌和脂肪组织非自主性丢失（1，2）。尽管其具有重要的临床意义，目前仍缺乏有效疗法，现有干预措施则……
主要发挥支持作用，而非改变疾病进程。
本研究采用 C57BL/6 小鼠 Lewis 肺癌（LLC）模型，并结合其他恶病质模型，探究能量感知与神经内分泌通路的作用。与既往报道一致，荷 LLC 瘤小鼠出现显著的瘦体重和脂肪量丢失，并伴有全身及组织炎症，包括循环 IL-6 和 IL-1β 水平升高，以及关键代谢组织中局部炎症基因表达增加。
LLC 小鼠的摄食量降低，但下丘脑神经肽表达显示存在代偿性促食欲反应，表现为 Npy 表达升高、Pomc 表达降低。神经肽转录与摄食行为之间的这种脱耦，可能反映神经肽释放或信号传导受损。下丘脑 5-羟色胺再摄取增加，可能进一步加重厌食和疾病行为（30）。CAC 小鼠下丘脑 Il1β 和 Il6 表达升高，可能与这些改变以及循环皮质酮水平升高有关（11、13、33）。总体而言，这些数据支持炎症与神经内分泌反应协同作用，促成 CAC 中的厌食和代谢功能障碍。
本研究的一项核心发现是：面对恶病质相关的严重能量应激，AMPK 信号未能得到适当激活。在生理条件下，能量匮乏时 AMPK 会被激活，以恢复代谢稳态（15）。与此相反，尽管存在严重的全身能量失衡，在多种恶病质模型（LLC、CHX 和 LCMV）中，下丘脑、骨骼肌及外周代谢组织的 AMPK 磷酸化均未增加。
重要的是，与既往报道相比】【。
尽管既往研究报道癌症恶病质期间脂肪组织中的 AMPKα 蛋白水平降低（24），我们并未观察到 AMPKα 丰度发生变化。这支持这样一种观点：恶病质中的 AMPK 失调也可能反映信号激活或调控受损，且这种情况具有组织和情境依赖性。我们未发现包括 CaMKKβ 或 PP2AC 在内的经典调控组分水平降低。一种可能的解释是，炎症和应激相关通路可能干扰 AMPK 激活或其下游信号传导，从而限制其在恶病质状态下的适应性反应。另一种可能是磷酸化 AMPK 的周转加快，因为 Thr172 磷酸化可促进其被 Fbxo48 介导的蛋白酶体降解等泛素依赖性途径识别（32）；不过，这一机制仍需在恶病质模型中进一步验证。
综上，这些数据支持癌症恶病质与适应不良的能量感知反应相关这一观点。
鉴于 AMPK 具有抗炎作用，包括抑制 NF-κB 和 JAK/STAT 信号通路（21、22、34），我们随后考察了药理学激活 AMPK 是否能够减轻恶病质。我们使用了直接 AMPK 激活剂 AICAR（31），以及通过阻止磷酸化 AMPK 降解来延长 AMPK 激活状态的 BC1618（32）。单独给予任一化合物仅产生有限效果，未能显著改善 LLC 荷瘤小鼠的肌肉或脂肪丢失。这与此前在 C26 及其他恶病质模型中的研究结果不同；既往研究显示 AICAR 可改善体重和瘦体重（19），这提示实验条件可能存在差异。
为实现更强的 AMPK 激活，我们联合使用 AICAR 和 BC1618（AB）。该方案激活了下丘脑和骨骼肌中的 AMPK】【。
在肌肉中（但在白色脂肪组织中未见此现象），这表明恶病质期间 AMPK 的响应存在组织特异性差异。从功能上看，AB 治疗减轻了骨骼肌消耗并改善了肌肉表现，但未能恢复摄食量，也未能阻止脂肪组织丢失。肿瘤生长未受影响，说明观察到的效应是由宿主代谢调节介导，而非抗肿瘤活性所致。
在机制方面，AB 治疗降低了循环 IL-6 和皮质酮水平，并抑制了骨骼肌中的 *Il6* 表达及 STAT3 激活。这些发现提示，IL-6/STAT3 通路受到抑制，有助于 AB 对骨骼肌产生保护作用。潜在机制包括降低 *Il6* 转录，以及 AMPK 对 JAK1 的抑制性磷酸化，从而限制 STAT3 激活（35，36）。总体而言，在非恶病质条件下所述 AMPK 对蛋白质合成的抑制作用（20），可能弱于其抗炎效应。这些结果支持这样一种观点：AB 诱导的 AMPK 激活主要通过肌肉特异性作用减轻 CAC 中的骨骼肌消耗，但不能排除轻微的神经内分泌因素参与其中，例如皮质酮水平降低。
尽管具有上述有益作用，AB 治疗并未在白色脂肪组织中激活 AMPK，炎症信号仍维持在较高水平，表现为 *Il6* 持续表达及 STAT3 持续激活。与此一致，脂肪丢失仍在继续，并伴随 *Atgl* 表达升高。这些数据提示，CAC 中的脂肪组织对药理性 AMPK 激活具有更强的抵抗性。
为了在保留肌肉量的同时恢复食欲和脂肪量，我们随后将 AB 治疗与胃饥饿素联合使用（AB+G）。胃饥饿素具有公认的促食欲作用，】【。
合成代谢和抗炎特性（37）。多项研究报道了其在实验性恶病质中的有益作用（29，37），但临床证据仍不一致。生长素受体激动剂阿那莫林尚未获美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗癌症相关恶病质（CAC），但已在日本获批用于某些肿瘤诱导的恶病质（38）。
在本研究中，单独使用生长素虽能增加食物摄入量，却未能显著改善LLC小鼠的恶病质表型。相比之下，AB+G显著缓解了恶病质。接受AB+G治疗的LLC小鼠体重下降减少，瘦体重和脂肪量均得到恢复，食物摄入量也恢复正常。值得注意的是，尽管单独使用生长素能够增加食物摄入量，却无法重现这些效果。这提示AB+G的益处不能仅以热量摄入增加来解释，可能还涉及代谢、神经内分泌和抗炎机制的协同作用。AB+G的有益作用伴随着下丘脑AMPK活性增强、Agrp表达升高、下丘脑Il6水平降低以及血清素能信号恢复正常，提示能量平衡与炎症的中枢调控得到改善。
重要的是，联合治疗还恢复了脂肪组织质量，而单独使用任一疗法均未观察到这一效果。该变化伴随着白色脂肪组织（WAT）中AMPK活性增强、Atgl和Il6表达降低以及STAT3活性下降。这些发现提示，在CAC中，中枢与局部炎症调控同步进行，可能对维持脂肪组织至关重要。
我们还观察到LLC小鼠WAT中的交感神经支配增加，这与既往报道一致（6，39）。鉴于交感神经系统在调节方面的作用，
脂解和产热，这可能促成了恶病质中的脂肪减少。通过全组织透明化和光片显微镜成像，我们发现，AB+G治疗显著降低了LLC小鼠皮下脂肪组织中的交感神经纤维密度，提示该治疗部分逆转了恶病质相关的交感神经重塑。这一作用可能源于局部炎症减轻，以及对调控交感神经传出的下丘脑神经环路的调节。
最后，联合治疗进一步增强了对骨骼肌的保护作用。该治疗保留了肌肉质量和肌纤维大小，改善了肌肉功能，抑制了肌肉萎缩相关基因的表达，并提高了Pgc1α的表达，表明代谢和线粒体功能得到改善。这些变化同时伴随着循环皮质酮水平进一步降低，提示全身神经内分泌稳态有所改善。
本研究存在若干局限。尽管药理学调节AMPK信号减轻了多种恶病质表现，并与有益的代谢和抗炎效应相关，但本研究尚不能确定AMPK在介导这些反应中的因果作用。未来需要开展组织特异性遗传学研究，以明确中枢和外周AMPK信号对此类效应的贡献。
总之，我们的研究结果表明，尽管存在严重的能量应激，癌症恶病质仍伴有中枢和外周组织的AMPK反应性受损。药理学激活AMPK可通过减轻炎症和肌肉分解代谢，部分缓解恶病质，但不足以阻止脂肪组织丢失或恢复食欲。值得注意的是，将AMPK激活与胃饥饿素联合，可对能量稳态、炎症及……产生互补作用。
组织消耗减少，从而相较于单独采用任一干预措施提供更强的恶病质保护作用。这些结果支持一种同时靶向能量感知与神经内分泌调节的多模式治疗策略，表明其有望用于治疗癌症相关恶病质。
基金信息
本研究由加利西亚自治区政府通过竞争性参考研究团队（GRC）计划资助（项目编号：ED431G 2019/02 和 ED431C 2022/003，资助 Rosa Señarís）。Valentina González-Álvarez 获西班牙抗癌协会科学基金会（AECC）博士前奖学金资助。Alfonso Reimúndez 获 Margarita Salas 博士后合同资助（西班牙大学部）。Alba Pensado 获西班牙国家卫生研究所（ISCIII）Sara Borrell 合同资助。
利益冲突
作者声明不存在任何竞争性经济利益。
作者贡献
R.S.：研究构想。
V.G-A.、S.C.、A.R.、J.C-M.、A.C-D.、N.S.、A.P-L.、P.B.、M.S.：开展研究。
D.V.、A.V.、F.TA.、VM. A. 和 R.S.：监督研究并分析数据。
R.S. 和 V.G-A.：撰写论文初稿。
V.G-A.、A.R.、D.V.、A.V.、F.T-A.、VM. A. 和 R.S.：审阅并编辑论文。
R.S.：获取研究经费并负责项目管理。所有作者均参与了本文撰写，并批准了提交版本。
致谢
作者谨向 Luz Casas 和 Juan Silva（圣地亚哥-德孔波斯特拉大学生理学系），以及 José Luís Pardo-Vázquez 博士（拉科鲁尼亚大学）提供的出色技术协助致以诚挚谢意。我们还感谢 R. Zechner 教授和 A. Bergthaler 教授慷慨提供本研究使用的恶病质小鼠样本。本文作者确认遵守以下伦理准则：
在《Cachexia, Sarcopenia and Muscle》期刊中的署名与出版（40）。
已声明的资助方信息
Xunta de Galicia，https://ror.org/0181xnw06，ED431G 2019/02 和 ED431C 2022/003
Asociación Española Contra el Cáncer，https://ror.org/00gxct719，向 Valentina Gonzalez-Alvarez 提供 Predictoral 奖学金
Ministerio de Universidades，https://ror.org/03zcny908，向 Alfonso Reimundez 提供 Margarita Salas 博士后合同
Instituto de Salud Carlos III，https://ror.org/00ca2c886，向 Alba Pensado 提供 Sara Borrell 博士后合同
参考文献
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发布于2026年6月24日。
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V. González-Alvarez、S. Caamaño、A. Reimúndez、J. Cañas-Martín、A. Capelo-Diz、N. Seoane、A. Pensado-López、P. Benedikt、M. Schweiger、D. Viña、A. Vieites、F. Torres Andón、VM. Arce、R. Señarís
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2026.06.23.733859；
doi: https://doi.org/10.64898/2026.06.23.733859
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V. González-Alvarez、S. Caamaño、A. Reimúndez、J. Cañas-Martín、A. Capelo-Diz、N. Seoane、A. Pensado-López、P. Benedikt、M. Schweiger、D. Viña、A. Vieites、F. Torres Andón、VM. Arce、R. Señarís
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关键词：癌症恶病质 · AMPK信号通路 · 胃饥饿素 · 能量稳态 · 肌肉萎缩 · 炎症调控
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