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人类基因组中的非编码调控元件可通过不同机制调控基因表达，包括充当增强子、沉默子或拓扑元件。然而，我们尚缺乏能够系统识别所有此类元件，并在内源性基因组背景下定量评估其对基因表达影响的工具。在此，我们开发了 Swap-seq，这是一种将池化双引物编辑（twin prime editing）与流式分选相结合的方法，可删除数百个内源性调控序列，并测量其对邻近基因表达的定量影响。我们将 Swap-seq 应用于解析 THP-1 单核细胞中调控 PPIF 表达的调控元件。我们定量评估了远端增强子和内含子增强子的作用，表征了 CTCF 绝缘子，并发现了一种通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）介导的邻近增强子抑制作用来调控远端基因的沉默子。数百个其他基因组元件具有与其相似的染色质特征和转录因子结合位点，这表明该沉默子代表了一类更为广泛的抑制性元件。我们利用 Swap-seq 数据对序列到功能模型进行了基准评估，结果显示，这些模型通常能够捕捉调控元件的局部活性，但无法将其与远端靶基因联系起来。因此，Swap-seq 提供了一种具有普适性的方法，可跨不同作用机制类别发现调控元件、表征其对基因表达的影响，并生成用于评估序列到功能模型的大规模数据集。
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Jesse M. Engreitz
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https://doi.org/10.64898/2026.10.08.756856
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通讯作者：
engreitz{at}stanford.edu
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摘要
人类基因组中的非编码调控元件能够通过不同机制调控基因表达，包括充当增强子、沉默子或拓扑元件。然而，我们缺乏能够在内源性基因组环境中系统识别所有这些类别并量化其对基因表达影响的工具。在此，我们开发了 Swap-seq，这是一种将混合池双引物编辑与流式分选相结合的方法，可删除数百个内源性调控序列，并测量其对邻近基因表达的定量影响。我们应用 Swap-seq 剖析调控 THP-1 细胞中 PPIF 表达的调控元件。
单核细胞。我们量化远端和内含子增强子的效应，表征 CTCF 绝缘子，并发现一种通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）介导的对邻近增强子的抑制作用来调控远端基因的沉默子。数百个其他基因组元件具有相似的染色质特征和转录因子结合位点，这表明该沉默子代表了一类更广泛的抑制性元件。我们利用 Swap-seq 数据对序列到功能模型进行基准评估，结果显示，这些模型通常能够捕捉调控元件的局部活性，却无法将其与远端靶基因关联起来。因此，Swap-seq 提供了一种通用工具，可用于发现不同作用机制类别的调控元件、表征其对基因表达的影响，并生成大规模数据集，以评估序列到功能模型。
利益冲突声明
X.S.C.、M.T.M.、A.N.、Y.T. 和 J.M.E. 是一项与本研究相关的临时专利申请的发明人。J.M.E. 曾收取 GSK plc 和 Roche Genentech 的演讲酬金。L.B. 是 Stylus Medicine 的联合创始人，并担任其科学顾问委员会成员。A.K. 是 Ravel Biotechnology Inc. 的科学联合创始人，担任 PatchBio Inc.、SerImmune Inc.、AINovo Inc.、TensorBio Inc. 和 OpenTargets 的科学顾问委员会成员；曾为 Illumina Inc. 提供咨询，并持有 DeepGenomics Inc.、Immunai Inc. 和 Freenome Inc. 的股份。其余作者均声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所（NIH-NHLBI）
R01 HL171609
R01 HL184893
Applebaum 基金会
Novo Nordisk 基因组疾病机制中心
Novo Nordisk 基金会 NNF21SA0072102
Gordon and Betty Moore 基金会，https://ror.org/006wxqw41
Lucile Packard 斯坦福儿童医院 BASE 研究计划
美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所（NIH-NIGMS）
，R35 GM128947
，5T32GM007790
美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所（NIH-NHGRI）
，R01 HG011866
，R01HG014500
美国国家科学基金会研究生研究奖学金
，DGE-1656518
奈特-亨尼西学者项目
加比兰斯坦福研究生奖学金
美国心脏协会
，26PRE1565731
美国国家癌症研究所，
，R01CA300848
美国国家生物医学成像与生物工程研究所
，R01EB035127
第一三共生命科学基金会，
国际人类前沿科学计划组织，
，LT0022/2024-L
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 10 月 9 日。
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，Yingxuan Tan，Tony Zeng，Maya U. Sheth，Coco Xia，Shannon Chiang，Anshul Kundaje，Anders S. Hansen，Lacramioara Bintu，Jesse M. Engreitz
bioRxiv
2026.10.08.756856；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.08.756856
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doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.08.756856
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关键词：先导编辑 · 基因调控元件 · 增强子与沉默子 · 染色质拓扑 · 基因表达调控 · 序列到功能模型
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.08.756856v1?rss=1