子宫内膜腺上皮细胞在产后再生与发情周期中的可塑性|北京沫之东生物技术有限公司

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已有多种不同的再生机制被提出，用以解释月经/动情周期、分娩或其他对子宫黏膜造成损伤的刺激后子宫内膜腔面上皮（LE）的修复过程。这些机制包括尚未鉴定的上皮干细胞群的活动、间充质转分化，或骨髓来源细胞的整合。本研究采用一种新型 Cag-Flox-STOP-Flox-Pgrmc2-3XFlag（Pgrmc2-3XFlag）报告小鼠，并结合近期开发的腺体上皮（GE）特异性 Cre 重组酶小鼠（Prss29-Cre），以确定在未产仔小鼠中，GE 是否以及在多大程度上参与分娩后及衰老过程中的 LE 再生。为启动子宫内膜的再生，将对照小鼠（Pgrmc2-3XFlag）和报告小鼠（Prss29-Cre；Pgrmc2-3XFlag）与雄鼠合笼，使其完成一次妊娠。随后分别于产后（pp）5 天（1x5dpp）、3 周（1x3wpp）和 7 周（1x7wpp）采集子宫组织。另取一组子宫组织，于完成三次妊娠后 3 周采集（3x3wpp）。腺体数量在任何时间点均未发生变化。正如预期，通过免疫组织化学和免疫荧光检测，在 GE 中发现了不可逆标记的 FLAG⁺ GE 细胞。如所有四个处理组子宫的连续切片所示，GE 细胞向 LE 迁移，并形成连接点（JP）；在连接点处，GE 细胞由立方形 GE 细胞转变为假复层柱状 LE 细胞。连接点处的过渡细胞同时表达 GE 组织标志物（即 FOXA2）和 LE 组织标志物（即 CALB1）。完成转变后，GE 来源的 LE 细胞表达 PGR 和 ESR1，这与周围发育来源的 LE 细胞一致。在 1x5dpp 组纵向切取的 4 mm 子宫切片中，还观察到约 17 个 FLAG⁺ LE 细胞岛，位于相关部位远离 GE-LE 交界点。有趣的是，从 1x5dpp 到 1x7wpp，细胞岛的数量没有变化。然而，每个细胞岛中观察到的 GE 来源 FLAG+ LE 细胞总数从 1x5dpp 到 1x3wpp 逐渐减少，随后在 1x7wpp 时呈增加趋势（p=0.07）。在 1x3wpp 与 3x3wpp 组织之间，GE-LE 交界点数量或 GE 来源 FLAG+ LE 细胞岛数量均无差异。但在 3x3wpp 的 LE 细胞岛中，FLAG+ LE 细胞总数（p=0.02）和平均数（p=0.02）均显著增加，表明这些细胞在间隔约 80 天内发生了增殖扩增。在处于动情间期的 5 月龄未产 Prss29-Cre;Pgrmc2-3XFlag 小鼠中也观察到 GE-LE 交界点，而在较年轻的 6 周龄小鼠中则未观察到。综上，这些发现证实，在产后复旧期间，GE 是 LE 再生的一个可定量的细胞来源；在未产小鼠的动情周期中，GE 也是 LE 细胞正常更新的来源之一。我们提出一种机制：腺体结构中的 GE 细胞并非终末分化，而是稳定分化以执行腺体功能。然而，在有需要时，GE 细胞可根据子宫内膜损伤程度发生去分化，整合至 LE 组织中，随后重新编程并获得 LE 表型，从而参与分娩后的再生过程以及随时间推移发生的动情周期性变化。

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产后再生与动情周期中子宫内膜腺上皮细胞的可塑性

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Nikhil Srivastava、Dania Sinzu-Prieto、Cindy A. Pru、Thomas E. Spencer、Andrew M. Kelleher、James K. Pru

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757385

Nikhil Srivastava¹

怀俄明大学动物科学系生殖生物学项目及分子与细胞生命科学项目，美国怀俄明州拉勒米；

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Dania Sinzu-Prieto²

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Cindy A. Pru²

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Thomas E. Spencer³

密苏里大学动物科学系及妇产科与女性健康系，美国密苏里州哥伦比亚市

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Andrew M. Kelleher³

密苏里大学动物科学系及妇产科与女性健康系，美国密苏里州哥伦比亚市

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James K. Pru¹

怀俄明大学生殖生物学项目及

美国怀俄明大学动物科学系分子与细胞生命科学项目，美国怀俄明州拉勒米；

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已有多种不同的再生机制被提出，用以解释月经／发情周期、分娩或其他对子宫黏膜造成损伤的因素之后，子宫内膜腔面上皮（LE）的修复过程。这些机制包括尚未鉴定的上皮干细胞群发挥作用、间充质细胞转分化，或骨髓来源细胞整合进入上皮。本研究采用一种新型 Cag-Flox-STOP-Flox-Pgrmc2-3XFlag（Pgrmc2-3XFlag）报告小鼠，并结合近期开发的腺体上皮（GE）特异性 Cre 重组酶小鼠（Prss29-Cre），以确定分娩后以及未产小鼠衰老过程中，GE 对 LE 再生的贡献及其程度。为启动子宫内膜再生，将对照组（Pgrmc2-3XFlag）和报告组（Prss29-Cre;Pgrmc2-3XFlag）小鼠与雄鼠合笼，使其经历一次妊娠。随后分别在产后（pp）5天（1x5dpp）、3周（1x3wpp）和7周（1x7wpp）采集子宫组织。第四组子宫组织则在经历三次妊娠后3周采集（3x3wpp）。各时间点的腺体数量均未发生变化。免疫组织化学和免疫荧光检测在 GE 中发现了不可逆标记的 FLAG+ GE 细胞，符合预期。对所有四个处理组小鼠的子宫连续切片进行分析显示，GE 细胞向 LE 迁移，并形成连接点（JP）；在这些连接点处，GE 细胞由立方形腺体上皮细胞转变为假复层柱状腔面上皮细胞。连接点处正在转变的细胞……

这些位点表达了GE（即FOXA2）和LE（即CALB1）组织的标志物。转变后，来源于GE的LE细胞表达PGR和ESR1，与周围发育形成的LE细胞一致。在1x5dpp的4 mm纵向切片中，还观察到约17个FLAG+ LE细胞岛，其位置远离GE-LE交界处。有趣的是，从1x5dpp到1x7wpp，细胞岛数量没有变化。然而，每个细胞岛中观察到的GE来源FLAG+ LE细胞总数从1x5dpp到1x3wpp有所减少，随后至1x7wpp呈增加趋势（p=0.07）。在1x3wpp与3x3wpp组织之间，GE-LE交界处数量或GE来源FLAG+ LE细胞岛数量均无差异。然而，在3x3wpp的LE细胞岛中，FLAG+ LE细胞总数（p=0.02）和平均数（p=0.02）均显著增加，凸显了这些细胞在随后约80天内的增殖扩增。在5月龄、动情间期的未产Prss29-Cre;Pgrmc2-3XFlag小鼠中也观察到GE-LE交界处，但在较年轻的6周龄小鼠中未观察到。综上，这些发现表明，GE是产后复旧过程中LE再生的一个可量化细胞来源，也是未产小鼠动情周期中LE细胞正常更新的组成部分。我们提出一种机制：腺体结构中的GE细胞并非终末分化，而是稳定分化以执行腺体功能。然而，在需要时，GE细胞可根据子宫内膜损伤程度发生去分化，整合到LE组织中，随后重新编程并获得LE表型，从而参与分娩后的再生过程以及随时间发生的动情周期性变化。

利益冲突声明

作者声明无任何……

利益冲突。

资助者信息声明

NIH R21HD112788、P20GM103432 和 R01HD102386；美国农业部国家食品与农业研究所（USDA NIFA）“动物改良、食品安全与人类健康中的功能基因组学”项目 1014918、WYO-632-22 和 WYO-657-24；Curtis and Marian Rochelle 动物科学捐赠基金（JKP）；以及 NIH R01HD112315（AMK）和 R37HD114609（TES）。

版权

本预印本依据以下许可协议公开：

CC-BY 4.0 国际许可协议。

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发布于 2026 年 10 月 9 日。

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产后再生和发情周期过程中子宫内膜腺上皮细胞的可塑性

Nikhil Srivastava

、

Dania Sinzu-Prieto

、

Cindy A. Pru

、

Thomas E. Spencer

、

Andrew M. Kelleher

、

James K. Pru

bioRxiv

2026.10.07.757385；

DOI：

https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757385

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产后再生和发情周期过程中子宫内膜腺上皮细胞的可塑性

Nikhil Srivastava

、

Dania Sinzu-Prieto

、

辛迪·A. 普鲁、托马斯·E. 斯宾塞、安德鲁·M. 凯莱赫、詹姆斯·K. 普鲁

bioRxiv

2026.10.07.757385

DOI：https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757385

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关键词：子宫内膜再生 · 腺上皮可塑性 · 上皮细胞谱系追踪 · 腺体上皮向腔面上皮转化 · 产后组织修复

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.07.757385v1?rss=1

来源出处

子宫内膜腺上皮细胞在产后再生与发情周期中的可塑性 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.07.757385v1?rss=1