内容形式：摘要译文
背景 心肌纤维化是心脏不良重构和心力衰竭的病理学标志，传统上被认为源于驻留成纤维细胞的活化。尽管近期研究提示非成纤维细胞谱系也可能参与其中，但目前仍缺乏直接的体内遗传学证据，证明心肌细胞在心肌纤维化过程中能够发生间充质样命运转变。本研究旨在探究这种转变是否发生，并阐明其潜在调控机制。
方法 通过免疫组织化学分析人类心肌梗死（MI）组织，并结合公开的单核 RNA 测序（snRNA-seq）数据，检测心肌细胞中的间充质样特征。在 MI 小鼠以及心肌细胞特异性 Hgs（肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物）基因敲除小鼠中进行遗传谱系追踪，以绘制心肌细胞来源细胞的命运图谱。通过对 Hgs 敲除心脏进行蛋白质组学和 snRNA-seq 分析，探究其机制；并通过针对 Aldh1a2（醛脱氢酶 1 家族成员 A2）的功能获得与功能缺失实验进行验证。
结果 在人类 MI 样本中，部分心肌细胞的心肌细胞标志物表达降低，同时获得了间充质相关标志物的表达。遗传谱系追踪表明，成年心肌细胞在 MI 后重构过程中能够转变为间充质样细胞命运。我们发现 HGS 是限制这一转变的因子。在成年心肌细胞中敲除 Hgs 会上调 Aldh1a2，诱发间充质样命运转变，并产生表达活化成纤维细胞或成骨细胞标志物的细胞，同时伴有显著的心肌纤维化和钙化。强制】【。
心肌细胞中过表达 Aldh1a2 可在体外和体内驱动其向间充质样命运转变，而敲除心肌细胞中的 Aldh1a2 则可减轻心肌梗死（MI）诱导的心肌纤维化。
结论 本研究提供了体内遗传学证据，表明成年心肌细胞在病理条件下具有发生间充质样命运转变的能力。我们的数据提示，HGS 和 ALDH1A2 是这一转变的调控因子，为理解心肌纤维化的细胞与分子机制提供了新的依据。
关键词：心肌纤维化 · 心肌细胞命运转变 · 遗传谱系追踪 · 心肌梗死 · HGS调控
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731493v1?rss=1