病毒进入宿主细胞需要借助一段短的融合肽（fusion peptide，FP）对宿主膜进行重塑，该融合肽锚定并使目标脂质双层发生形变。然而，FP 在整个融合通路中的作用仍不明确。在本研究中，全原子分子动力学模拟界定了膜结合型人副流感病毒3型（human parainfluenza virus type 3，HPIV3）FP 以两种不同插入构型存在时所涉及的膜形变机制。通过分子模拟定量分析肽段诱导的曲率线性响应，并结合对脂质组织结构及 FP–脂质相互作用的分析，研究者明确了潜在的膜形变机制。平行于膜表面的 FP 构型通过使近端膜叶发生形变而产生正膜曲率，这与经典的疏水插入（楔入）机制一致。相比之下，跨膜 FP 构型通过使远端膜叶发生局部形变而产生曲率；这一独特机制将对融合后期阶段产生显著影响。冷冻电子断层成像显示，病毒–宿主接触位点处的目标膜曲率与分子动力学预测结果一致。在缺乏 F 蛋白激活和 FP 插入的情况下，冷冻电子断层成像所测得的曲率分布向负值方向偏移，从而区分出融合蛋白在诱导早期膜曲率中的作用；这种早期曲率使宿主膜与病毒膜能够彼此靠近。通过对关键突变变化进行建模，研究进一步明确了芳香族相互作用与静电相互作用如何协同促进曲率生成。综上，这些发现表明，FP 的插入构型是决定整个融合通路中能否形成有效膜曲率的关键因素。
融合肽插入构型决定人副流感病毒3型诱导膜曲率的机制 | bioRxiv
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融合肽插入构型决定人副流感病毒3型诱导膜曲率的机制
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Joshua J. Zimmerberg
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757304
Melanie A. Brunet¹
美国国立卫生研究院尤妮斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所；
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Nina Mansfield²
哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院儿科系，宿主–病原体相互作用中心；
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美国国立卫生研究院尤妮斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所；
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Tara C. Marcink²
儿科系，
哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院宿主-病原体相互作用中心；
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保罗·S·布兰克
1
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迈里亚姆·科滕
3
俄勒冈州立大学生物化学与生物物理学系；
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安妮·莫斯科纳
4
哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院微生物学与免疫学系、生理学与细胞生物物理学系及宿主-病原体相互作用中心
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亚历山大·J·索特
1
美国国立卫生研究院尤尼斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所；
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通讯作者：
alexander.sodt{at}nih.gov
约书亚·J·齐默伯格
1
美国国立卫生研究院尤尼斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所；
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摘要
病毒进入宿主细胞需要借助短融合肽（FP）重塑宿主膜，该融合肽可锚定于膜中……
并使目标脂质双层发生变形。然而，FP 在整个融合通路中的贡献仍然未知。在本研究中，利用全原子分子动力学模拟，确定了与膜结合的人副流感病毒3型（HPIV3）FP的两种不同插入构型相关的膜变形机制。通过分子模拟定量分析肽引起的曲率线性响应，并结合对脂质组织和FP-脂质相互作用的分析，明确了潜在的膜变形机制。表面平行的FP构型通过使近端脂质单层发生变形而产生正膜曲率，这与经典的疏水性插入（楔入）机制一致。相比之下，跨膜FP构型通过局部使远端脂质单层发生变形而产生曲率；这一独特机制将对融合后期阶段产生显著影响。冷冻电子断层扫描显示，病毒-宿主接触位点处的目标膜曲率与分子动力学预测一致。在缺乏F蛋白激活和FP插入的情况下，冷冻电子断层扫描确定的曲率分布向负值方向偏移，从而揭示了融合蛋白在诱导早期膜曲率中的作用；这种早期曲率使宿主膜与病毒膜能够彼此靠近。通过对关键突变变化进行建模，明确了芳香族相互作用和静电相互作用如何协同促进曲率生成。综上，这些发现表明，在整个融合通路中，FP的插入构型是决定能否产生有效膜曲率的关键因素。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://doi.org/10.5281/zenodo.22283142
Zenodo DOI：
https://doi.org/10.5281/zenodo.22685726
https://doi.org/10.5281/zenodo.22707224
https://doi.org/10.5281/zenodo.22707242
基金信息声明
美国国立卫生研究院（National Institutes of Health），
https://ror.org/01cwqze88，RO1AI175362，
U19AI181984
版权
本预印本的版权归作者／基金资助方所有；其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 10 月 9 日。
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融合肽插入构型决定人副流感病毒 3 型诱导膜曲率的机制
Melanie A. Brunet、Laura J. S. Lopes、Nina Mansfield、Avijit Sardar、Tara C. Marcink、Paul S. Blank、Myriam Cotten、Anne Moscona、Alexander J. Sodt、Joshua J. Zimmerberg
bioRxiv
2026.10.07.757304；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757304
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融合肽插入构型决定膜曲率诱导机制
人副流感病毒3型中的诱导
Melanie A.
Brunet
，
Laura J. S.
Lopes
，
Nina
Mansfield
，
Avijit
Sardar
，
Tara C.
Marcink
，
Paul S.
Blank
，
Myriam
Cotten
，
Anne
Moscona
，
Alexander J
Sodt
，
Joshua J
Zimmerberg
bioRxiv
2026.10.07.757304；
DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757304
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关键词：融合肽 · 膜融合 · 膜曲率 · 分子动力学模拟 · 冷冻电子断层成像
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.07.757304v1?rss=1