内容形式：摘要译文
通常认为，噬菌体鸡尾酒疗法可改善对多重耐药肺炎克雷伯菌的治疗效果。然而，许多治疗性噬菌体以荚膜多糖（CPS）为靶标，因而可能促成拮抗作用和共同耐药。本研究考察了受体利用方式、耐药性演化及给药顺序如何影响两种 K1 特异性噬菌体 Loop 和 Spear 对高毒力 ST23 菌株的活性。通过体外杀菌实验和 Bliss 分析，我们发现，1:1 配比的 Loop 与 Spear 鸡尾酒疗法并未较单用 Loop 更有效地抑制细菌，反而表现出依赖感染复数的拮抗作用，这与二者竞争同一 CPS 受体的情况相符。序贯给药显示出明显的顺序依赖性：先给予 Spear、后给予 Loop，会使部分培养物的生长轨迹发生显著变化；而反向给药或重复给药几乎没有带来额外获益。耐药性分析显示，同时对两种噬菌体耐药的突变体主要携带荚膜合成或输出相关基因的突变；而对 Spear 特异性耐药则与编码外膜蛋白生物发生过程中周质伴侣蛋白的 fkpA 基因突变有关。吸附实验证实，荚膜相关突变会消除 Loop 的吸附，而 {Delta}fkpA 突变体仍可与 Loop 结合，这支持 CPS 是主要受体、且 Spear 还需要一种依赖 FkpA 的次级受体。在大蜡螟感染模型中，一株对噬菌体耐药的荚膜突变分离株毒力降低；只有先给予 Spear、后给予 Loop 的序贯疗法，其存活率改善效果才优于单药治疗。这些发现表明，受体共享可能使噬菌体鸡尾酒疗法产生拮抗作用，并凸显了考虑给药顺序的序贯治疗方案的重要性。
利用抗性与毒力权衡，同时限制双重抗性突变体出现的策略。
关键词：噬菌体治疗 · 肺炎克雷伯菌 · 荚膜多糖受体 · 噬菌体耐药性 · 序贯给药 · 噬菌体鸡尾酒
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.731307v1?rss=1