前列腺癌（PC）是美国男性癌症相关死亡的第二大原因，仍是重要的健康问题。无论疾病处于何种阶段，雄激素剥夺疗法都是 PC 患者的标准治疗。促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂（如 Degarelix）是 PC 常用的激素疗法，通过抑制睾酮生成发挥作用。既往研究表明，手术去势并补充睾酮后，前列腺会经历退化—再生周期。然而，使用 Degarelix 等药物进行雄激素剥夺后是否会出现类似反应，目前尚不清楚。尤其是，化学去势后前列腺退化及随后再生的时间动态尚未得到系统界定。本研究采用免疫功能完整的小鼠模型，评估 Degarelix 治疗的全身性及时间效应，并确定其抑制 PC 肿瘤生长的疗效。我们发现，持续使用 Degarelix 治疗可显著降低小鼠的全身睾酮水平；停用 Degarelix 后，睾酮水平则恢复至生理基线。整体解剖学观察、苏木精-伊红（H&E）染色及三色染色分析显示，Degarelix 诱导的去势会导致前列腺退化，其特征为腺体缩小及间质重塑增强。停用 Degarelix 后，这一表型发生逆转，凸显了药物性雄激素剥夺的可逆性。免疫荧光染色显示，前列腺腺体内基底细胞和腔面上皮细胞群发生变化，提示 Degarelix 诱导去势及随后的再生会改变前列腺腺体结构。接下来，我们评估了……化学去势对前列腺癌肿瘤生长的影响。尽管 Degarelix 初期抑制了肿瘤生长，但这一反应未能持续至研究终点，提示可能出现了对雄激素剥夺的获得性耐药。这些发现表明，该免疫健全模型具有生理相关性，可用于解析雄激素剥夺后驱动治疗耐药和肿瘤进展的机制。我们的研究结果突显了 Degarelix 化学去势的有效性，并建立了一个稳健的模型，可用于研究前列腺癌的治疗反应及去势抵抗的发生。
一种免疫功能健全的小鼠模型：地加瑞克诱导的化学去势，用于研究雄激素剥夺治疗的获得性耐药 | bioRxiv
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一种免疫功能健全的小鼠模型：地加瑞克诱导的化学去势，用于研究雄激素剥夺治疗的获得性耐药。
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Amanda Robotham、Diane Costanzo-Garvey、Grace Waldron、Leah M Cook、Grinu Mathew
DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757377
Amanda Robotham
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前列腺癌（PC）仍是一个重要的健康问题，也是美国男性癌症相关死亡的第二大原因。
无论疾病分期如何，雄激素剥夺治疗均是前列腺癌（PC）患者的标准治疗。促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂（如地加瑞克）是常用的前列腺癌激素疗法，通过抑制睾酮生成发挥作用。既往研究显示，手术去势并补充睾酮后，前列腺会经历萎缩—再生周期。然而，地加瑞克等药物介导的雄激素剥夺是否会引发类似反应，目前仍不甚明确。尤其是，药物去势后前列腺萎缩及随后再生的时间动态尚未得到系统界定。本研究采用免疫功能完整的小鼠模型，评估地加瑞克治疗的全身效应及其时间动态，并确定其抑制前列腺癌肿瘤生长的疗效。我们发现，持续给予地加瑞克可显著降低小鼠全身睾酮水平，而停用地加瑞克后，睾酮水平恢复至生理基线。大体解剖、苏木精-伊红（H&E）染色及三色染色分析表明，地加瑞克诱导的去势导致前列腺萎缩，其特征为腺体体积减小和间质重塑增强。停用地加瑞克后，这一表型得以逆转，凸显了药物性雄激素剥夺的可逆性。免疫荧光染色显示，前列腺腺体内基底上皮细胞和腔面上皮细胞群体发生变化，表明地加瑞克诱导去势及随后的再生会改变前列腺腺体结构。接下来，我们评估了药物去势对前列腺癌肿瘤生长的影响。尽管地加瑞克起初抑制了肿瘤生长，但这一效应未能持续。
在研究终点前观察到这一现象，提示对雄激素剥夺产生了获得性耐药。这些发现表明，该免疫功能健全的小鼠模型具有生理学相关性，可用于剖析雄激素剥夺后驱动治疗耐药和肿瘤进展的机制。我们的研究结果凸显了地加瑞克化学去势的有效性，并建立了一个稳健的模型，可用于研究前列腺癌（PC）的治疗反应以及去势抵抗的发生。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
基金信息
NIH Common Fund，
P20GM121316，
R01CA274605
版权
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保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 10 月 9 日。
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研究获得性雄激素剥夺耐药性
Amanda Robotham、Diane Costanzo-Garvey、Grace Waldron、Leah M. Cook、Grinu Mathew
bioRxiv，2026.10.07.757377
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757377
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用于研究获得性雄激素剥夺耐药性的地加瑞克诱导化学去势免疫健全小鼠模型
Amanda Robotham、Diane Costanzo-Garvey、Grace Waldron、Leah M. Cook、Grinu Mathew
bioRxiv，2026.10.07.757377
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757377
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关键词：前列腺癌 · 地加瑞克 · 雄激素剥夺疗法 · 获得性耐药 · 免疫健全小鼠模型
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.07.757377v1?rss=1