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关于钠通道 Nav1.7 在人类疼痛相关疾病中发挥关键作用的遗传学证据十分有力。遗憾的是，强效且具有选择性的 Nav1.7 通道阻滞剂并不能作为有效镇痛药，因为它们会产生有害副作用，尤其会影响自主神经系统。本研究评估了宫内 Nav1.7 缺失所引发的下游机制。Nav1.1 可在感觉神经元中代偿 Nav1.7 的缺失，而靶向 Nav1.1 的反义寡核苷酸可降低 Nav1.7 胚胎期敲除感觉神经元的兴奋性。内源性阿片信号增强显著促进了镇痛作用。这与基因表达改变有关：终止 G 蛋白信号传导的蛋白（RGS4 和 RGS8）水平降低，从而增强阿片信号传导。此外，Nav1.7 缺失神经元中的钠离子水平降低，与脑啡肽水平升高相关，进一步增强了阿片能驱动。阿片信号传导是镇痛作用的主要驱动因素；不过，钾通道表达增强（KCNC4、KCNK2、KCNMB2、KCNAB3）也可能促成少量纳洛酮耐受性镇痛，这些通道均被认为参与疼痛调控。这些发现提示了一种潜在的新镇痛途径，即模拟 Nav1.7 缺失感觉神经元末梢发生的变化。本研究表明，在福尔马林诱发疼痛和 CFA 诱导的炎症性疼痛模型中，单独使用 RGS 拮抗剂，或将其与通常无效剂量的吗啡联用，均可增强苏泽曲汀诱发的镇痛作用。值得注意的是，急性疼痛中未观察到镇痛作用。癌痛相关研究仍在进行中。这些数据具有潜在的临床意义。
j.wood{at}ucl.ac.uk
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遗传学证据有力地表明，钠通道 Nav1.7 在人类疼痛疾病中发挥关键作用。然而，强效且选择性的 Nav1.7 通道阻滞剂并不能作为有效镇痛药，因为它们会产生有害副作用，尤其会影响自主神经系统。在本研究中，我们评估了 Nav1.7 在子宫内缺失所引发的下游机制。Nav1.1 可补偿感觉神经元中 Nav1.7 的缺失，而 Nav1.1 反义寡核苷酸可降低 Nav1.7 胚胎期敲除感觉神经元的兴奋性。内源性阿片信号增强对镇痛作用有显著贡献。这与基因表达改变有关：终止 G 蛋白信号传导的蛋白质（RGS4 和 RGS8）水平降低，从而增强阿片信号传导。内源性阿片驱动也因脑啡肽水平升高而增强，这与 Nav1.7 缺失神经元内钠水平降低有关。阿片信号传导是镇痛作用的主要驱动因素；但钾通道表达升高（KCNC4、KCNK2、KCNMB2、KCNAB3）也可能促成少量纳洛酮耐受性镇痛，这些通道均被认为参与疼痛调控。上述发现提示了一种潜在的新镇痛途径，即模拟 Nav1.7 缺失感觉神经元末梢发生的变化。本研究进一步表明，在福尔马林诱发的疼痛和 CFA 诱导的炎性疼痛模型中，RGS 拮抗剂单独使用或与通常无效剂量的吗啡联用，均可增强 suzetrigine 诱发的镇痛作用。值得注意的是，在急性疼痛中未观察到镇痛作用。目前正在研究癌痛。这些数据具有潜在的临床意义。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
英国癌症研究中心】【。
185341
版权
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保留所有权利。未经许可，不得重复使用。
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发布于 2026 年 10 月 12 日。
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Suzetrigine 诱发的镇痛作用可由 Nav1.7 缺失相关的阿片机制增强。
Eva Villalba Riquelme，
Olena Didenko，
Sam Gossage，
Jorg Isensee，
Tim Hucho，
john wood
bioRxiv
2026.10.05.755985；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.05.755985
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Suzetrigine 诱发的镇痛作用可由 Nav1.7 缺失相关的阿片机制增强。
Eva Villalba Riquelme，
Olena Didenko，
Sam Gossage，
Jorg Isensee，
Tim Hucho，
john wood
bioRxiv
2026.10.05.755985；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.05.755985
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关键词：Nav1.7钠通道 · 阿片信号传导 · 镇痛机制 · RGS蛋白 · 炎症性疼痛
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.755985v1?rss=1