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路易体痴呆（LBD）和帕金森病（PD）的标志性神经病理学特征是α-突触核蛋白（Asyn）纤维在路易体（LBs）和路易神经突（LNs）中积累。近期，我们开发了一种扩增人类LBD患者尸检脑组织来源Asyn纤维的方法，并确定扩增后的Asyn纤维结构与直接从LBD脑组织中分离的纤维结构高度相似。我们探究了将这些纤维注射至Asyn人源化小鼠体内，能否重现具有与人类LBD Asyn纤维相同结构的病理性Asyn纤维积累。我们使用了携带小鼠Snca基因无效等位基因和人SNCA转基因的小鼠。将来自3例不同LBD尸检病例的扩增Asyn纤维注射至纹状体内后，在注射后3个月（mpi），双侧纹状体、皮质和杏仁核均出现了胞质内及神经突内磷酸化Asyn积累。纤维注射导致黑质多巴胺能神经元数量减少，存活神经元内出现路易体样包涵体，并导致加速转棒试验所测定的感觉运动功能受损。注射后1至3个月，纤维积累量增至原来的3.6倍，而在注射后3至5个月期间保持相对稳定。我们从注射后5个月的小鼠脑组织中扩增纤维，并采集了单颗粒冷冻电镜数据。由于缺乏螺旋扭转，无法获得高分辨率三维结构信息；但将冷冻电镜二维分类平均图与人类LBD组织来源扩增纤维的相应图像进行比较后，发现多个相匹配的类别，表明在小鼠脑组织中积累的纤维保留了路易折叠构象。我们的研究结果展示了一种模拟Asyn积累的方法小鼠体内具有 LBD 结构的纤维，为研究疾病机制、成像生物标志物以及靶向 PD/LBD 中 Asyn 的治疗方法提供了平台。
向小鼠纹状体内注射经扩增的路易体痴呆（LBD）原纤维可导致具有LBD结构的原纤维积累及神经退行性变 | bioRxiv
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https://doi.org/10.64898/2026.10.06.757103
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美国密苏里州圣路易斯，华盛顿大学医学院神经病学系及霍普神经系统疾病中心，邮政编码63110；
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Joshua T Dearborn
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Matthew Koelling
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Elizabeth R Wright
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Dhruva D Dhavale
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Paul T Kotzbauer
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路易体痴呆（LBD）和帕金森病（PD）的标志性神经病理学特征是α-突触核蛋白（Asyn）纤维在路易体（LBs）和路易神经突（LNs）中积聚。近期，我们开发了一种扩增人类LBD患者尸检脑组织来源Asyn纤维的方法，并确定扩增所得Asyn纤维的结构与直接从LBD脑组织中分离的纤维结构高度相似。我们考察了将这些纤维注射至Asyn人源化小鼠体内，能否重现具有与人类LBD Asyn纤维相同结构的病理性Asyn纤维积聚。我们使用了携带小鼠Snca基因无效等位基因和人SNCA转基因的小鼠。将来自3例不同LBD尸检病例的扩增Asyn纤维注射至纹状体内后，在注射后3个月（mpi）时，双侧纹状体、皮质和杏仁核均出现细胞质内及神经突内磷酸化Asyn积聚。纤维注射导致黑质多巴胺能神经元数量减少，存活神经元中出现路易体样包涵体，并导致加速转棒试验所测得的感觉运动功能受损。注射后1至3个月，纤维积聚量增至原来的3.6倍；注射后3至5个月则相对稳定。我们从注射后5个月的小鼠脑组织中扩增纤维，并采集了单颗粒冷冻电镜数据。由于缺乏螺旋扭转，未能获得高分辨率三维结构信息，但将冷冻电镜二维分类平均图与人类LBD组织来源扩增纤维的相应图像进行比较，发现多个相匹配的类别，表明在所积聚的纤维中，路易折叠构象得以保留
在小鼠脑组织中。我们的研究结果展示了一种在小鼠中模拟具有路易体病（LBD）结构的α-突触核蛋白（Asyn）原纤维积累的方法，为研究疾病机制、成像生物标志物以及帕金森病（PD）/LBD中靶向Asyn的治疗方法提供了平台。
利益冲突声明
R.M、J.O.、D.D.D和P.T.K被列为一项正在审查中的专利申请的发明人，该专利名为“组织种子诱导的原纤维及其制备和使用方法”。专利申请人：圣路易斯华盛顿大学；发明人姓名：Paul T. Kotzbauer、Dhruva D. Dhavale、Rebecca Miller和Jennifer Y. O'Shea；申请号：17/858817；申请状态：审查中。该专利申请涵盖扩增原纤维的生成过程、相关方法及组成。J.O.、D.D.D和P.T.K.持有Helical Biosciences LLC的所有者权益。
已声明的资助方信息
美国国家神经疾病与卒中研究所
，NS075321
，NS097799
，NS110436
华盛顿大学细胞成像中心／华盛顿大学与圣路易斯儿童医院儿童探索研究所
，CDI-CORE-2015-505
，CDI-CORE-2019-813
巴恩斯犹太医院，
，3770
，4642
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予bioRxiv永久展示本预印本的许可。
本预印本依据
CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供
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发布于2026年10月13日。
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,
Paul T
Kotzbauer
bioRxiv
2026.10.06.757103;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.10.06.757103
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bioRxiv
2026.10.06.757103;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.10.06.757103
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关键词：路易体痴呆 · α-突触核蛋白纤维 · 神经退行性变 · 人源化小鼠模型 · 路易折叠构象 · 冷冻电镜
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.757103v1?rss=1