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蛋白质逆折叠旨在根据给定的骨架结构推断与之相容的氨基酸序列，是理性蛋白质设计的核心环节。当前方法在很大程度上依赖序列恢复率这一评价指标，强调结构相容性，却很少关注功能。然而，功能活性取决于恰当的非共价相互作用网络，其中蛋白质-配体接触便是一个典型例子。我们认为，以功能为导向的蛋白质设计受三类互补约束支配：结构约束、相互作用约束和进化约束，而现有的预训练模型尚未以统一方式处理这三类约束。为弥合这一空缺，我们提出了 zPolaron，一种基于蛋白质-配体复合物构建的图神经网络，用于功能性蛋白质设计。zPolaron 将残基和配体原子表示为异质图，并通过融合物理相互作用增强的图表示与 ESM-2 嵌入，联合编码结构、相互作用和进化信息。在多个适应性预测基准测试中，zPolaron 的性能均优于所有基线方法，并且在结构、相互作用和进化三个维度上均表现出明显增益。湿实验进一步证实了其在功能性酶筛选与设计中的实用价值：优化后的 CalA6-D205A-S160G 突变体活性提高了 17.84 倍，而 CalB-I121M 突变体活性提高了 1.91 倍。总体而言，这些结果表明，整合相互作用信息和进化信息弥补了逆折叠中缺失的关键环节，使蛋白质适应性预测超越单纯的结构相容性。zPolaron 已发布于 https://github.com/zelixirSH/zPolaron。
补齐缺失的拼图：整合相互作用信息与进化信息，提升逆向折叠中的蛋白质适应度预测｜bioRxiv
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补齐缺失的拼图：整合相互作用信息与进化信息，提升逆向折叠中的蛋白质适应度预测
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Zhihao Wang、Zhongyang Zhang、Yanmei Yang、Yuanyuan Qu、Yuguang Mu、Sheng Wang、Nanyu Han、Liangzhen Zheng、Weifeng Li
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https://doi.org/10.64898/2026.10.05.756918
Zhihao Wang¹
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蛋白质逆折叠旨在根据给定的骨架结构推断与之相容的氨基酸序列，是理性蛋白质设计的核心。当前方法主要依赖序列恢复率作为评估指标，强调结构相容性，却很少关注功能。然而，功能活性取决于恰当的非共价相互作用网络，其中蛋白质与配体之间的接触就是一个典型例子。我们认为，以功能为导向的蛋白质设计受三类互补约束支配：结构、相互作用和进化约束；现有预训练模型尚未以统一方式处理这三者。为弥补这一不足，我们提出 zPolaron，这是一种面向功能蛋白设计、基于蛋白质-配体复合物构建的图神经网络。zPolaron 将残基和配体原子表示为异质图，并通过融合物理相互作用增强的图表示与 ESM-2 嵌入，联合编码结构、相互作用和进化信息。在多个适应性预测基准测试中，zPolaron 的表现优于所有基线方法，并在结构、相互作用和进化维度上均取得提升。湿实验进一步验证了其在功能酶筛选与设计中的实用性：优化后的 CalA6-D205A-S160G 突变体活性提高了 17.84 倍，而 CalB-I121M 突变体活性提高了 1.91 倍。总之，这些结果表明，整合相互作用与进化信息弥补了蛋白质逆折叠中的关键缺失，有助于提升蛋白质适应性预测。
超越结构相容性。zPolaron 可在 https://github.com/zelixirSH/zPolaron 获取。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资助者信息声明
中国国家重点研发计划
，2023YFA0915500
国家自然科学基金
，12574225
，12275163
，32160217
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助者，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据
CC-BY-NC 4.0 国际许可协议
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发布于 2026 年 10 月 11 日。
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Mu
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Sheng
Wang
，
Nanyu
Han
，
Liangzhen
Zheng
，
Weifeng
Li
bioRxiv
2026.10.05.756918；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.05.756918
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Zhihao Wang，Zhongyang Zhang，Yanmei Yang，Yuanyuan Qu，Yuguang Mu，Sheng Wang，Nanyu Han，Liangzhen Zheng，Weifeng Li
bioRxiv
2026.10.05.756918；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.05.756918
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关键词：蛋白质逆折叠 · 蛋白质设计 · 图神经网络 · 蛋白质-配体相互作用 · 进化信息 · 适应度预测
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756918v1?rss=1