弗里德赖希共济失调（FRDA）是一种遗传性多系统疾病，由 FXN 基因中的 GAA 重复序列扩增及由此导致的 frataxin 缺乏所致，可引起进行性神经退行性变和心脏病。临床研究记录了 FRDA 患者存在自主神经功能障碍，包括静息心率升高、血浆儿茶酚胺水平升高，以及较高发生率的泌尿、肠道和性功能症状。与此一致，尸检研究显示，FRDA 患者的心脏传导系统及其相关神经节发生退变。若无人体细胞模型，便无法检验这些特征是否为 FRDA 自主神经元本身所固有。在本研究中，研究人员将 FRDA 患者及其经 CRISPR/Cas9 校正的同基因对照来源的诱导多能干细胞（iPSC）分化，建立了 FRDA 自主神经元的人体模型。FRDA 自主神经元表达典型的自主神经谱系标志物，同时仍表现出 FXN mRNA 和 frataxin 蛋白水平降低。电生理分析显示其显著过度兴奋，具体表现为尖峰数量约增加五倍、尖峰间期缩短，以及爆发活动持续时间延长。FRDA 自主神经元还表现出细胞死亡增加、线粒体活性氧水平升高，以及线粒体形态由网络状向管状转变。对全部三组同基因配对样本进行整体 RNA 测序，发现细胞外基质相关程序减弱，且应激反应通路被激活。差异表达幅度最大的基因是 MEG3，这是一种母源印记的长链非编码 RNA，在全部三组同基因配对样本中均一致上调。MEG3 位于具有印记特征的 14q32 DLK1-DIO3 基因座内；在 FRDA 自主神经元中，该区域母源表达的非编码转录本共同解除抑制。竞争性基因集】【。对20个基因组印记区域内43个印记基因的检测表明，这种改变具有14q32区域特异性：其他印记区域均未出现协调性改变。综上，这些发现证实，自主神经元的兴奋性增高是线粒体功能障碍伴随的、由共济失调蛋白缺乏所致的细胞自主性后果。这为临床研究中观察到的交感神经张力增高提供了细胞层面的依据。
弗里德赖希共济失调（FRDA）是一种遗传性多系统疾病，由 FXN 基因中的 GAA 重复序列扩增及由此导致的 frataxin 缺乏所致，可引起进行性神经退行性变和心脏病。临床研究记录了 FRDA 患者存在自主神经功能障碍，包括静息心率升高、血浆儿茶酚胺水平升高，以及较高发生率的泌尿、肠道和性功能症状。与此一致，尸检研究显示，FRDA 患者的心脏传导系统及其相关神经节发生退变。若无人体细胞模型，便无法检验这些特征是否为 FRDA 自主神经元本身所固有。在本研究中，研究人员将 FRDA 患者及其经 CRISPR/Cas9 校正的同基因对照来源的诱导多能干细胞（iPSC）分化，建立了 FRDA 自主神经元的人体模型。FRDA 自主神经元表达典型的自主神经谱系标志物，同时仍表现出 FXN mRNA 和 frataxin 蛋白水平降低。电生理分析显示其显著过度兴奋，具体表现为尖峰数量约增加五倍、尖峰间期缩短，以及爆发活动持续时间延长。FRDA 自主神经元还表现出细胞死亡增加、线粒体活性氧水平升高，以及线粒体形态由网络状向管状转变。对全部三组同基因配对样本进行整体 RNA 测序，发现细胞外基质相关程序减弱，且应激反应通路被激活。差异表达幅度最大的基因是 MEG3，这是一种母源印记的长链非编码 RNA，在全部三组同基因配对样本中均一致上调。MEG3 位于具有印记特征的 14q32 DLK1-DIO3 基因座内；在 FRDA 自主神经元中，该区域母源表达的非编码转录本共同解除抑制。竞争性基因集】【。
对20个印记基因簇中的43个印记基因进行检测后发现，这种改变具有14q32位点特异性：其他印记基因簇均未出现协同改变。综上，这些发现证实，自主神经元的兴奋性增强是果糖胺缺乏所致的细胞自主性后果，并伴有线粒体功能障碍。这为临床研究中观察到的交感神经张力升高提供了细胞学基础。
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关键词：弗里德赖希共济失调 · 自主神经元 · 神经元高兴奋性 · iPSC疾病模型 · 线粒体功能障碍 · 基因组印记
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.757136v1?rss=1