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背景与目的。炎症性肠病（IBD）是一种具有显著遗传因素影响的复杂免疫介导性疾病。IBD的遗传学基础高度复杂，其发病机制涉及炎症、自身免疫和黏膜免疫通路。GenePy是一种基因水平的疾病负荷度量指标。整合临床与遗传数据并应用机器学习方法，有助于对患者进行分层，以实现个体化诊疗。方法。整理获得公认的IBD相关通路基因列表。基于全外显子组测序数据计算GenePy评分。针对各IBD通路中基因的GenePy评分，利用聚类质量和稳定性指标优化K均值算法，并在三个独立的IBD队列（SPARC IBD、MSCCR IBD和Southampton IBD）中重复验证结果。采用卡方检验评估聚类归属与表型特征之间的关联，并采用Benjamini–Hochberg假发现率（FDR）方法进行多重检验校正。结果。在所有队列中，均重复验证了NOD信号通路基因与IBD亚型、克罗恩病疾病行为及IBD相关手术之间的强关联；在Southampton IBD队列中，还观察到其与肉芽肿的关联。这些关联主要由NOD2驱动。所有队列均呈现相似的遗传聚类模式；此外，NLRP1驱动的聚类中还观察到额外的表型富集（MSCCR IBD队列中的手术），而与BIRC2相关的疾病行为富集达到名义显著性（Southampton IBD队列中的B2型和SPARC IBD队列中的B2B3型）。结论。本分析揭示了不同IBD队列中NOD信号通路基因共有的遗传架构，重复验证了NOD2作为疾病单基因驱动因素且伴有显著表型富集的信号，并识别出其他潜在的IBD遗传驱动因素，如NLRP1基因。
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背景与目的。炎症性肠病（IBD）是一种复杂的免疫介导性疾病，具有显著的遗传因素。IBD 的遗传学高度复杂，其发病机制涉及炎症、自身免疫和黏膜免疫通路。GenePy 是一种基因层面的疾病负荷度量指标。临床数据与遗传数据的整合
机器学习方法的应用可辅助患者分层，从而实现个体化护理。
方法。整理并确定了经共识认定的 IBD 通路基因列表。基于全外显子组测序数据计算 GenePy 评分。利用各 IBD 通路基因的 GenePy 评分，通过聚类质量和稳定性指标优化 K-Means 算法，并在三个独立的 IBD 队列（SPARC IBD、MSCCR IBD 和 Southampton IBD）中重复验证结果。采用卡方检验评估聚类归属与表型特征之间的关联，并通过 Benjamini-Hochberg 方法进行错误发现率（FDR）多重检验校正。
结果。在所有队列中，均重复观察到 NOD 信号通路基因与 IBD 亚型、克罗恩病行为表型及 IBD 手术之间存在显著关联；在 Southampton IBD 队列中还观察到其与肉芽肿的关联。这种关联主要由 NOD2 驱动。所有队列中均观察到相似的遗传聚类模式；此外，由 NLRP1 驱动的聚类还表现出额外的表型富集（MSCCR IBD 队列中的手术），而由 BIRC2 关联的疾病行为表型则呈名义显著富集（Southampton IBD 队列中的 B2 型，以及 SPARC IBD 队列中的 B2B3 型）。
结论。本分析揭示了不同 IBD 队列中 NOD 信号通路基因具有共同的遗传架构，重复验证了 NOD2 作为单基因疾病驱动因素的信号及其显著的表型富集，并识别出 NLRP1 等其他可能的 IBD 遗传驱动因素。
利益冲突声明
JJA 是 Orchard Therapeutics 科学顾问委员会成员，曾参与个体化 IBD 专家研讨会（由 Takeda 资助），并参与 IBD 过渡期 Delphi 共识制定流程（由 Pfizer 资助）。其他作者声明，与本文提交的研究工作相关，不存在利益冲突。
基金资助信息声明
生命科学研究所……
南安普敦大学科学学院
NIHR 南安普敦生物医学研究中心，
国家健康与护理研究所（NIHR）
，NIHR302478
版权
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发布于2026年10月12日。
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《遗传学衍生患者聚类的特征分析揭示炎症性肠病的遗传异质性》
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James J
Ashton
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2026.10.05.754100；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.05.754100
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《遗传学衍生患者聚类的特征分析揭示炎症性肠病的遗传异质性》
Fernando
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Alex Z
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博士 Zachary Green，MRCPCH；博士 Iman Nazari；博士 Guo Cheng；医学博士 Louis J. Cohen；医学博士 Judy M. Chou；FRCPCH Robert M. Beattie；博士 Sarah Ennis；博士 James J. Ashton
bioRxiv
2026.10.05.754100；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.05.754100
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关键词：炎症性肠病 · 遗传异质性 · 全外显子组测序 · 患者遗传分层 · NOD信号通路 · NOD2基因
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.754100v1?rss=1