基于70万个外显子组推断升高的突变率和变异效应

内容形式：摘要译文

基因组测序如今已广泛应用于遗传学诊断，并正逐渐成为新生儿筛查的一部分。这一技术进展使得人们有必要对新出现的突变进行表征，建立致病基因全面的数据集，以涵盖导致罕见孟德尔疾病的基因，并识别致病变异。为应对这些挑战，人们已构建了大规模外显子组测序数据集，例如基因组聚合数据库（Genome Aggregation Database，gnomAD）。近期发布的 gnomAD 版本（v4；n = 730,947）揭示了数百万种罕见编码变异，其中许多是在近期迅速增长的人群中由独立的复发性突变多次产生的。在此，我们运用对罕见变异抽样特性的新近理论认识，估算对人类遗传学具有实际意义的关键群体遗传学参数，例如人口历史、突变率和选择。我们的方法——群体推断选择估计（Population Inferred Estimates of Selection，PIES）——仅依赖群体数据，即可识别出新的基因；这些基因中的功能缺失突变热点可能是精原细胞中选择作用的结果。PIES 能够高效估算杂合功能缺失变异的选择系数。通过结合群体遗传学推断与变异效应预测工具，PIES 可预测致病性错义突变，并改进遗传学诊断和新生儿筛查中的变异优先级排序。

关键词：外显子组测序 · 群体遗传学 · 突变率估计 · 自然选择 · 变异致病性预测 · 孟德尔疾病

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.09.730991v1?rss=1