揭示伊拉曲韦耐药突变导致 HIV-1 对替诺福韦超敏感的机制

内容形式：摘要译文

针对新获批的抗逆转录病毒疗法（ART）药物伊斯拉曲韦（ISL），人类免疫缺陷病毒 1 型逆转录酶（HIV-1 RT）中出现了 M184V 和 A114S 耐药突变。这些突变显著提高了 RT 对全球广泛使用的 ART 药物富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）的敏感性。我们解析了六种结构，其中四种通过 X 射线晶体学获得，另外两种通过冷冻电镜（cryo-EM）获得；这些结构捕捉了单突变和双突变 RT 在掺入抑制剂过程中的状态，并揭示了这些突变如何改变蛋白质与抗病毒药物之间的相互作用。这些结构快照表明，与伊斯拉曲韦三磷酸（ISL-TP）相比，体积更小、柔性更强的 TDF 二磷酸（TDF-DP）更能适应突变引起的活性位点变化。两种抑制剂之间的结构差异与生化测定所得的抑制常数（Ki）相符，凸显了它们在抑制剂掺入步骤上的差异。对 ISL 与 TDF 联用的病毒学评估显示，两者对 HIV-1 的抑制作用具有相加效应。鉴于耐 TDF 突变 K65R 会反向赋予病毒对 ISL 的高敏感性，我们提出将 ISL 与 TDF 联合作为启发未来治疗方案的药物组合。

关键词：HIV-1逆转录酶 · 抗逆转录病毒药物耐药 · 伊斯拉曲韦 · 替诺福韦超敏感 · 药物联用

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.02.725532v1?rss=1