细胞因子 FL 及其受体 Fms 样酪氨酸激酶 3（FLT3）参与慢性疼痛及吗啡的不良适应性效应，但这些效应的细胞内机制尚未得到充分阐明。本研究探讨了 Raf-MEK-ERK 通路在 FLT3 依赖性伤害性感觉信号传导及吗啡镇痛调节中的作用。我们使用表达人或小鼠 FLT3 的 HEK293T 细胞、原代背根神经节（DRG）神经元及啮齿动物模型，考察 FLT3 配体 FL 激活后 ERK 的活化、TRPV1 的敏化及行为学反应。FL 通过 FLT3 以浓度依赖方式诱导 ERK 磷酸化；药理学抑制 FLT3、Raf 或 MEK 均可减弱这一反应。在原代 DRG 神经元中，MEK 抑制减弱了 FL 诱导的辣椒素引发的钙反应增强，表明 MEK-ERK 信号参与 TRPV1 敏化。在体内，鞘内注射 FL 可增加 DRG 中 ERK 的磷酸化并诱发机械性痛觉过敏，而抑制 Raf 或 MEK 均可减弱这两种效应。在表达 FLT3/MOR 的细胞中，吗啡增强了 FL 诱导的 ERK 活化；纳洛酮可减弱这一效应，抑制 FLT3 则可将其完全消除。在大鼠中，MEK 抑制可阻止 FL 诱导的吗啡镇痛效应降低及随后的机械性痛觉过敏。综上，这些发现表明，Raf-MEK-ERK 信号通路是重要的下游通路，可将神经元 FLT3 活化与伤害感受器敏化及吗啡镇痛效力受损联系起来。
细胞因子 FL 及其受体 Fms 样酪氨酸激酶 3（FLT3）参与慢性疼痛及吗啡的不良适应性效应，但这些效应背后的细胞内机制尚未得到充分阐明。本研究考察了 Raf-MEK-ERK 通路在 FLT3 依赖性伤害感受信号及吗啡镇痛调节中的作用。我们采用表达人或小鼠 FLT3 的 HEK293T 细胞、原代背根神经节（DRG）神经元及啮齿动物模型，研究 FLT3 配体 FL 激活后 ERK 的活化、TRPV1 的敏化及行为反应。FL 通过 FLT3 以浓度依赖性方式诱导 ERK 磷酸化；药理学抑制 FLT3、Raf 或 MEK 均可减弱这一反应。在原代 DRG 神经元中，MEK 抑制减弱了 FL 诱导的辣椒素所引发钙反应增强，支持 MEK-ERK 信号参与 TRPV1 敏化。在体内，鞘内注射 FL 可增加 DRG 中 ERK 的磷酸化并诱发机械性痛觉过敏，而抑制 Raf 或 MEK 均可减轻这两种效应。在表达 FLT3/MOR 的细胞中，吗啡增强了 FL 诱导的 ERK 活化；纳洛酮可减弱这一效应，抑制 FLT3 则可将其消除。在大鼠中，MEK 抑制可阻止 FL 诱导的吗啡镇痛作用减弱及随后出现的机械性痛觉过敏。综上，这些发现表明，Raf-MEK-ERK 信号是重要的下游通路，可将神经元 FLT3 激活与伤害感受器敏化及吗啡镇痛效力受损联系起来。
J.P.L. 和 J.B. 是 Biodol Therapeutics 的全职员工。C.R. 根据法国《研究法典》与 Biodol Therapeutics 开展经授权的科学合作（“concours scientifique”）。该合作包括一项有偿的……
科学顾问。J.V. 是以下专利的发明人（WO2011/083124、WO2016/016370、WO2017211937、EP2023/0779572023），这些专利声称 FLT3 抑制剂可用于治疗神经病理性疼痛；J.V. 也是 Biodol Therapeutics 的联合创始人。J.P.L. 是专利 WO2016/016370 的发明人。其他作者声明不存在利益冲突。
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关键词：FLT3信号 · Raf-MEK-ERK通路 · 机械性痛觉过敏 · TRPV1敏化 · 吗啡镇痛效力
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.04.756546v1?rss=1