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预测不同细胞情境下的基因必需性是计算生物学的一项核心挑战，对识别癌症脆弱性具有重要意义。图神经网络（GNN）将分子相互作用网络与基因层面的特征相整合，但其性能提升究竟源于具有生物学意义的连接关系，还是源于一般性的图结构，目前尚不明确。在本研究中，我们基于三种组织中的2,741个基因，系统评估网络信息在基因必需性预测中的作用。我们采用严格的基因层面五折交叉验证方案以防止信息泄漏，将GNN与仅使用特征的基线模型进行比较，后者包括多层感知机（MLP）和随机森林（RF）方法。为分离网络信息的作用，我们分别在STRING蛋白质相互作用网络、保持节点度数的随机重排网络以及完全随机化网络上评估模型，并比较使用与不使用网络衍生特征的情况。GNN在所有组织中的表现均优于仅使用特征的模型，表现为均方误差降低、马修斯相关系数提高。然而，这些性能增益高度依赖于具有生物学结构的连接关系：在拓扑结构随机化后，模型性能显著下降，而保持节点度数约束的重连也无法维持这些增益。当使用具有生物学意义的图时，网络特征在很大程度上是冗余的，因为其信息可通过消息传递获得；但当拓扑结构无法提供有效信息时，网络特征则变得重要。逐基因分析显示，各模型的相关性普遍较低，凸显了数据变异性所带来的内在限制。引入全局注意力的图Transformer模型并未优于标准GNN，表明预测信号主要来自局部。综上，这些结果表明，预测性能的提升源于具有生物学结构特征的连接模式，而非一般的图拓扑结构。
生物网络组织而非一般图拓扑驱动基于图的基因必需性预测 | bioRxiv
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生物网络组织而非一般图拓扑驱动基于图的基因必需性预测
Setareh
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Evangelia
Petsalaki
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https://doi.org/10.64898/2026.06.30.735480
Setareh Rahimi
1
欧洲分子生物学实验室，欧洲生物信息学研究所（EMBL-EBI）
，韦尔科姆基因组园区，欣克斯顿，剑桥，
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阿斯利康，科学创新人工智能部门
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Stephen Bonner
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Evangelia Petsalaki
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预测不同细胞背景下的基因必需性是计算生物学的一项核心挑战，对识别癌症脆弱性具有重要意义。图神经网络（GNN）将分子相互作用网络与基因层面的特征相整合，但其性能提升究竟源于具有生物学意义的连接关系，还是源于一般性的图结构，目前尚不明确。在此，我们基于三种组织中的 2,741 个基因，系统评估网络信息在基因必需性预测中的作用。我们采用严格的基因层面五折交叉验证方案以防止信息泄漏，将 GNN 与仅使用特征的基线模型进行比较，包括多层感知机（MLP）和随机森林（RF）方法。为单独考察网络信息的作用，我们分别在 STRING 蛋白质–蛋白质相互作用网络、保持节点度不变的重排网络以及完全随机化网络上评估模型，并分别考察纳入和不纳入网络衍生特征的情况。在所有组织中，GNN 的表现均优于仅使用特征的模型，降低了均方误差，并提高了马修斯相关系数。然而，这些性能提升高度依赖于具有生物学结构的连接关系：在随机化拓扑下，模型性能显著下降，且无法通过以下方式得以保持：
保留节点度数约束的重连。在使用具有生物学意义的图时，网络特征在很大程度上是冗余的，因为其信息可通过消息传递得到恢复；但当拓扑结构不具信息性时，网络特征则变得重要。逐基因分析表明，各模型的相关性均较低，凸显了数据变异性所施加的内在限制。引入全局注意力机制的图 Transformer 模型并未优于标准图神经网络（GNN），表明预测信号主要来自局部。综上，这些结果表明，预测性能的提升源于具有生物学结构的连接关系，而非一般性的图拓扑结构。
引言
识别基因依赖性，即识别那些缺失后会损害细胞存活能力的基因，是癌症生物学和精准肿瘤学的核心问题，因为此类依赖性能够揭示可供治疗利用的脆弱性（Yu et al., 2025）。大规模 RNA 干扰筛选以及近年来的 CRISPR–Cas9 功能缺失筛选，已在数百种癌细胞系中建立了广泛的基因必需性图谱，其中尤以癌症依赖性图谱（Cancer Dependency Map，DepMap）计划最为突出（Wang et al., 2014；Meyers et al., 2017；Tsherniak et al., 2017；Behan et al., 2019；Dempster et al., 2019）。然而，实验筛选仍需耗费大量资源，且无法覆盖所有组织和遗传背景，因此推动了用于计算机模拟预测的计算方法的开发。
基因必需性预测面临的一项关键挑战是其情境依赖性：尽管许多基因在不同细胞系中表现出相对稳定的依赖性，但另一些基因仅在特定细胞或遗传背景下才成为必需基因。因此，分子特征与依赖性表型之间的关系具有非线性和多因素特征，限制了其泛化至
未见过的基因和情境（Gönen et al. 2017，Tsherniak et al. 2017）。此外，许多基因在现有细胞系中的必需性变化有限，从而削弱了可用于建模情境特异性效应的预测信号。
计算方法整合了基因表达、功能注释以及蛋白质–蛋白质相互作用（PPI）网络等信息，例如通过监督回归或分类任务预测基因必需性（Seringhaus et al. 2006，Hart et al. 2014）。早期研究利用网络拓扑进行预测，其依据包括中心性–致死性关系等观察结果（Jeong et al. 2001，He and Zhang 2006，Li M et al. 2011，Wang et al. 2015，Li X et al. 2020），但由于生物网络中存在噪声和偏倚，仅依赖拓扑特征并不足够（Mahdavi and Lin 2007，Zhang, Acencio, and Lemke 2016）。近年来，机器学习和深度学习模型被用于捕捉高维分子数据中的非线性关系，但所报告的性能提升在很大程度上取决于特征选择、模型设计和评估策略（Chen and Xu 2005，Seringhaus et al. 2006）。此外，模型复杂性的增加会带来过拟合风险，凸显了开展受控评估的必要性。
基于图的模型通过感知邻域的表示学习，为将生物学结构纳入这些预测提供了具有理论依据的框架（Wu et al. 2020）。图神经网络（GNN）通过相邻节点之间的迭代消息传递，直接在相互作用网络上运行（Kipf and Welling, 2017；Gilmer et al. 2017），并已被证明在多种情境下优于仅使用特征的模型（Schapke, Tavares, and
Recamonde-Mendoza，2021），包括基于图的方法，如 EPGAT（Schapke 等，2021），以及近期整合转录组与相互作用网络信息的上下文感知依赖性预测模型（Yu 等，2025；Pacini 等，2024）。然而，这些模型也增加了复杂性及其对架构选择的敏感性，使得难以将性能提升归因于特定的信号来源。
关键在于，目前尚不清楚基于图的模型所带来的性能提升，究竟反映了具有生物学意义的相互作用结构，还是图拓扑的一般性质。蛋白质相互作用网络具有典型的拓扑特征，包括高度偏斜的度分布（Barabási 和 Albert，1999），且连接度较高的枢纽蛋白更有可能是必需蛋白（Jeong 等，2001），这提示模型可能利用了拓扑捷径，而非生物学信号。现有研究大多比较不同网络或模型架构，却未设置拓扑匹配的对照，因此难以将生物学组织特征与结构性混杂因素区分开来。由此，模型性能仍难以解释，也难以评估预测在多大程度上反映了有意义的生物学信号。
在此，我们提出了一个受控评估框架，用于评估图结构对基因必需性预测的贡献。利用乳腺、肺和大肠三种组织的 DepMap CRISPR 数据，我们在严格的基因级交叉验证方案下，将图神经网络（GNN）与仅使用特征的基线模型进行比较，以防止信息泄漏。为分离网络结构的作用，我们分别在 STRING 相互作用网络、保持节点度不变的随机重连网络以及完全随机的
网络，并评估网络衍生节点特征的贡献。我们进一步检验，通过图 Transformer 同时纳入局部依赖与长程依赖，是否能够在标准消息传递架构的基础上进一步提升预测性能。
我们发现，图神经网络（GNN）的性能优于仅使用特征的模型，但这些性能增益高度依赖于具有生物学结构的连接关系，且在拓扑匹配的随机化后不再保留。此外，引入全局注意力机制并未带来额外提升，表明相关预测信号主要存在于局部。
通过这一框架，我们区分了生物学连接关系、图拓扑结构和特征衍生信息各自的贡献，并评估了图结构在何种情况下能够实质性地改善基因必需性预测。据我们所知，这是首项在该应用场景下利用受控网络扰动，系统区分生物学信号与一般图拓扑结构影响的研究。所有代码均已开源，以确保全部实验均可完整复现。
方法
数据来源与预处理
我们使用了 DepMap Public 24Q2 版本（Broad Institute，2024）的公开数据，下载时间为 2024 年 8 月。基因必需性预测目标取自经 Chronos 处理后的基因效应估计值（“CRISPRGeneEffect.csv”），这些估计值整合了不同细胞系的 CRISPR–Cas9 筛选结果，并对拷贝数效应和筛选质量进行了校正（Dempster 等，2021）。这些连续评分表示单基因敲除对细胞存活能力的影响，数值越负，表明该基因的必需性越强。对于缺失的基因必需性评分，使用该基因在所有细胞系中的平均评分进行填补。
每个训练样本对应一个（基因，细胞系）配对。分析
分别针对三种组织开展分析：乳腺（n = 35 个细胞系）、肺（n = 43）和大肠（n = 106）。未进行细胞系层面的筛选。
对于每个（基因，细胞系）配对，特征整合了细胞系特异性信息和基因层面信息。细胞系特异性特征包括：（i）log2(TPM + 1) 基因表达值，使用 ComBat 对链特异性造成的批次效应进行校正（Johnson et al., 2007）；（ii）基于 Mutect2 变异检出结果确定的二元体细胞突变状态：若某基因在该细胞系中携带至少一个改变蛋白质的变异（错义或无义单核苷酸变异，或插入缺失变异），则赋值为 1，否则赋值为 0，无可用突变数据的情况也赋值为 0；（iii）从每个基因到该特定细胞系中发生突变的癌症驱动基因的最短路径距离，使用 Cell Model Passports 提供的驱动基因列表（van der Meer et al., 2019），在 STRING 相互作用图上计算，并将缺失的驱动基因编码为零。
基因层面特征（不随细胞系变化）的选择旨在捕捉基因功能、细胞环境和网络组织等方面的互补信息，这些方面此前已被发现与基因必需性相关。这些特征包括：在相互作用图上到所有癌症驱动基因的最短路径距离，反映与已知癌症相关通路的邻近程度；二元功能注释（激酶、转录因子、受体），表征广义的分子功能；经独热编码的亚细胞定位，提供细胞区室及相互作用环境的信息；以及网络拓扑指标（度、接近中心性、介数中心性和 PageRank），描述基因在相互作用网络中的位置和重要性。所有特征均被拼接为每个基因的单一节点特征向量。
相互作用拓扑被视为在不同细胞系间保持不变，而细胞背景则通过细胞系特异性的节点特征来表征。
基因–基因相互作用图基于 STRING v12.0（Szklarczyk et al., 2023）构建，保留综合置信度评分 > 800 的相互作用。采用这一严格阈值是为了优先纳入高度可靠的相互作用，同时尽量减少低置信度关联带来的噪声。该图被视为无向无权图，并包含自环，以使每个节点在消息传递过程中保留自身的特征信息。在 STRING 和 DepMap 数据集共有的初始 13,367 个基因中，我们保留了所有跨细胞系必需性标准差 ≥ 0.2 的基因，这些基因约占最终数据集的 80%。为确保低变异基因得到一定程度的代表，其余约 20% 的基因从标准差介于 0.10–0.15（占最终数据集的 5%）和 0.15–0.20（占最终数据集的 15%）的基因中随机抽取。由此得到的图包含 2,741 个节点和 43,598 条边（密度：1.16%，平均度：31.8）。各数据划分中的方差分布保持一致，且所有模型均使用同一张图。分析仅限于三个组织中同时存在于 STRING 和 DepMap 数据集的 2,741 个基因。
对于神经网络模型，连续特征采用 z-score 标准化；二元特征保持不变。随机森林模型使用原始特征值。分析前，移除了表达值缺失的基因以及方差极小（标准差 ≤ 1e−5）的特征。
预测任务与评估
所有模型均经过训练，以预测连续的 Chronos 基因效应评分。在由此衍生的二元分类任务中，评分 ≤ −0.5 的基因被定义为必需基因；未单独训练分类器，并计算了分类指标
通过对回归输出进行事后阈值化。
主要训练目标为均方误差（MSE）。超参数优化采用多目标框架，同时最小化 MSE 和 Matthews 相关系数（MCC）（Optuna；Akiba 等，2019）。此外，还计算了 Pearson 和 Spearman 相关系数、宏平均与加权 F1 分数、平衡准确率、精确率和召回率，用于评估，但未直接对其进行优化。指标既在所有测试基因上进行全局计算，也在基因层面进行计算。在逐基因评估中，首先计算每个测试基因在不同细胞系间的相关系数，随后对所有测试基因的相关系数取平均。
基因层面划分与半监督设置
我们采用基因层面的数据划分，以评估模型对完全未见基因的泛化能力；与常规的细胞系划分相比，这是一种更为严格的评估设置（补充文本 S1；图 S1）。在按细胞系划分的情况下，由于基因必需性在不同细胞系间的变异有限，逐基因均值预测器等简单基线模型也能取得良好表现。以基因为划分单位进行五折交叉验证：在每一折中，20% 的基因构成留出的测试集，其余 80% 进一步划分为训练子集（80%）和验证子集（20%）。根据基因层面的必需性标准差进行分层划分，以确保低、中、高变异基因在训练、验证和测试子集中均按比例分布，并针对每种组织独立构建数据划分。
在半监督设置中，仅训练基因参与损失计算。验证基因仅用于模型选择和早停，测试基因则留作最终评估。性能以均值 ±
五折交叉验证结果的标准差。
对于基于图的模型，我们采用直推式半监督节点级回归设置，在完整的相互作用图上进行消息传递，涵盖有标签的基因（训练集）和无标签的基因（验证集和测试集）。然而，损失计算和反向传播严格限于训练节点，训练过程中不使用验证集或测试集基因的任何标签信息。所有节点始终保留其输入特征。仅基于特征的模型（MLP 和随机森林）仅使用有标签的基因进行训练，不直接作用于相互作用图。尽管其输入向量包含图衍生特征，但这些模型并不利用图的邻接结构进行邻域聚合或信息传播。这一直推式建模方式反映了如下生物学场景：相互作用网络预先已知，而仅有部分基因具有必需性标签。
模型架构与训练
所有模型均采用上述相同的基因级数据划分、损失函数和评估指标进行训练与评估（图 1）。
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图 1.
用于基因必需性预测的模型架构概览。
(a) 多层感知机（MLP）：以拼接后的基因级特征和细胞系特异性特征为输入，预测必需性评分。(b) 随机森林（RF）：使用相同特征空间但不进行归一化的集成模型。(c) 图神经网络（GNN）：通过消息传递将节点特征与基因间相互作用图（STRING）整合，生成基因嵌入，并通过回归头将其映射为必需性评分。所有模型均采用相同的基因级数据划分进行训练，并且
评估方案。
采用 scikit-learn（Pedregosa et al., 2011）实现的随机森林回归器，使用与 MLP 相同的特征进行训练，但不进行归一化。关键超参数（树的数量、最大深度、节点分裂所需的最小样本数、特征子采样）通过 Optuna（Akiba et al., 2019）进行优化。
图神经网络（GNN）在同构基因–基因相互作用图上运行，节点特征如上所述。我们评估了五种消息传递架构：GraphSAGE（Hamilton, Ying, and Leskovec, 2017）、图注意力网络（GAT；Veličković et al., 2017）、图同构网络（GIN；Xu et al., 2018）、主邻域聚合（PNA；Corso et al., 2020）和图卷积网络（GCN；Kipf and Welling, 2017）。架构（GNN 类型）、激活函数、深度、隐藏层维度、聚合函数及正则化超参数均通过 Optuna 多目标优化进行选择。所有 GNN 均执行节点级预测。对中间表示应用激活函数、批归一化和 dropout。超参数搜索空间汇总于表 S1。
我们还评估了一种遵循 GraphGPS 设计的图 Transformer 架构（Rampášek et al., 2022），该架构将局部消息传递与覆盖所有节点的全局自注意力相结合。选择 GraphGPS 作为具有代表性的混合图 Transformer，是因为它同时整合了邻域聚合与全图上下文，从而能够直接评估长程依赖是否能在传统 GNN 所捕获的局部生物相互作用之外提供额外的预测价值。每一层均将局部卷积（GraphSAGE 或 GIN）与多头稠密自注意力模块交替组合
随后接一个前馈模块。为注入置换不变注意力机制本身所缺乏的图结构信息，我们在输入编码器中结合使用了三种位置编码：可学习的度嵌入（捕获枢纽节点的连接特征）；拉普拉斯位置编码（LapPE；Dwivedi and Bresson, 2021；Kreuzer et al., 2021），基于前 k 个拉普拉斯特征向量（k ∈ {8, 16, 32}），并通过作用于 (|u|, u²) 的 DeepSets 多层感知机（MLP）进行编码，以解决特征向量的符号歧义；以及可选的随机游走位置编码（RWPE；Dwivedi et al., 2022）。我们选择 LapPE 作为主要的结构先验，是因为蛋白质–蛋白质相互作用网络具有模块化组织特征，而图拉普拉斯的低频谱能够很好地捕获这一特征；度嵌入几乎无需额外开销即可提供局部连接背景信息；RWPE 则提供局部随机游走可达性信息，与 LapPE 的全局视角形成互补。在输入 GPS 堆叠层之前，将这三种编码与投影后的节点特征相加。其余所有超参数（层数、隐藏维度、注意力头数、学习率、优化器、调度器等）均使用 Optuna 在每个交叉验证折中进行 100 次试验来调优，并采用与 GNN 基线模型相同的交叉验证划分、训练流程和早停标准，以确保比较仅反映架构差异。
图结构对照与特征消融
为分离生物网络结构的贡献，我们在三种图变体上评估了 GNN 模型，同时针对每种条件独立优化架构与训练超参数，以确保比较的公平性。这些图变体包括：(i) 生物学 STRING 相互作用网络；(ii) 保持节点度不变的随机重连网络；以及 (iii) 完全
节点数和边数相匹配的随机图（图 S2）。这三种图具有完全相同的节点集和节点特征，仅边的连接关系不同。基于网络的节点特征仅从 STRING 网络中计算一次，并在所有图条件下保持固定，从而可将差异明确归因于消息传递过程中所使用的图连接关系，而非节点级特征表示的变化。
保度随机重连网络采用双边交换方法生成（Maslov and Sneppen, 2002），即在满足有效性条件时，将两条边 (u, v) 和 (x, y) 重新连接为 (u, y) 和 (x, v)。该过程进行了大量迭代（约为边数的 10 倍），以确保充分随机化。该方法在保留度分布的同时，打破包括通路结构和功能模块在内的高阶生物学组织结构。
完全随机图通过均匀采样节点对构建，使其边数与 STRING 网络相同，从而得到一个节点数和边数均相同、但不保留度结构或生物学组织结构的 Erdős–Rényi 图（Erdős and Rényi, 1959）。这些对照共同用于区分度相关效应与高阶生物学连接关系的影响。
对于每一类零模型图（保度随机重连图和完全随机图），仅生成一个实例，并在所有交叉验证折中使用，以确保性能差异反映的是模型的变异性，而非图实例化带来的变异。尽管多个实例能够更好地刻画零模型的变异性，但将单个实例与交叉验证相结合的做法，与此前生物网络领域的 GNN 研究一致（例如，Zitnik, Agrawal, and Leskovec 2018，Kulmanov and Hoehndorf 2020
），其中，交叉验证可提供变异性的实用估计。
为进一步区分图结构与节点级信息的贡献，我们在每种图条件下进行了特征消融实验。图神经网络（GNN）在两种特征设置下进行训练：（a）完整特征集，包括网络衍生特征（度、接近中心性、介数中心性、PageRank 和最短路径距离）；（b）精简特征集，排除所有此类拓扑汇总特征。该设计旨在回答两个互补的问题：
第一，生物网络结构是否提供了超越一般拓扑结构的预测信号，通过在每种特征设置下比较 STRING 图、打乱图和随机图的性能进行评估。如果 STRING 网络提供了有意义的生物学信号，其性能应优于打乱图和随机图，尤其是在无法使用预先计算的拓扑特征的精简特征设置下。
第二，GNN 是通过消息传递提取拓扑信息，还是依赖预先计算的节点特征，通过在每种图内比较完整特征集与精简特征集的性能进行评估。如果通过连接关系捕获了有意义的结构，那么在不使用显式网络特征的情况下，模型性能应得以保持；反之，性能显著下降则表明模型依赖节点级拓扑汇总特征。所有图变体均使用完全相同的节点特征，仅边的连接关系不同。
训练过程与超参数优化
神经网络采用 PyTorch 和 PyTorch Geometric（
Fey & Lenssen, 2019
）实现。优化采用 AdamW（Loshchilov and Hutter 2017）或 RMSprop，并结合 OneCycleLR 或 ReduceLROnPlateau 学习率调度策略。训练最多进行 100 个轮次，并采用早停机制（耐心值 = 8，最小
（改进阈值 = 1e-3）。小批次对应于单个细胞系，因此同一细胞系内的所有基因均在一次前向传播中联合处理；这避免了对多个细胞系进行批处理时产生的块对角邻接矩阵。
梯度累积步数从 {1, 2, 4} 中选取，作为可调超参数。训练过程中始终采用混合精度训练（AMP）。
使用 Optuna 对超参数进行优化，在多目标设置下，每种组织和每种模型分别进行 100 次试验，以最小化均方误差（MSE）并最大化马修斯相关系数（MCC）。在归一化两个目标至 [0, 1] 后，根据其到理想点的欧氏距离最小原则，从帕累托前沿中选择一个配置。
多组织评估
所有实验均分别针对乳腺、肺和大肠组织进行，并采用相同的流程。超参数优化按组织分别进行，以考虑组织特异性的数据分布。结果分别按组织进行报告。
结果
基因水平评估显示，基于图的模型相较于仅使用特征的基线模型具有一致优势
基因必需性预测面临的一个关键挑战，是确定模型能否泛化到训练过程中未曾观测到的基因。传统的细胞系水平评估通常会使相同基因在不同细胞环境下同时出现在训练集和测试集中，从而可能通过基因特异性信息泄漏夸大模型性能。与此一致的是，在细胞系水平划分下，一个简单的基因均值预测器在所有组织中均取得了较好的性能（见表 S2），这表明此类评估会显著高估模型的真实泛化能力。为解决这一问题，后续所有分析均采用严格的基因水平划分，其中测试基因】【。
在训练过程中完全未曾出现。
我们分别在乳腺（n = 35 个细胞系）、肺（n = 43）和大肠（n = 106）组织中独立评估了所有模型，以检验其在不同生物学背景下的泛化能力（表 S3）。在严格的基因层面评估中，基于 GraphSAGE 的图神经网络（GNN）在超参数优化期间被确定为表现最佳的架构（表 S4），并在全部三种组织中均取得了最低的均方误差（MSE）和最高的马修斯相关系数（MCC）（图 2；表 S5），表明其在回归和分类目标上均具有优越性能。多层感知机（MLP）的 MSE 为第二低，但 MCC 排名末位，这表明，尽管其能够捕捉基因必需性的连续变化，但在区分必需基因与非必需基因方面效果较差。相比之下，随机森林的 MCC 高于 MLP，但 MSE 最高，说明尽管其回归准确性较低，仍保留了部分与分类相关的结构。只有 GNN 在这两个目标上均表现出色，因此是在基因层面泛化条件下表现最均衡的模型。模型之间所有两两比较的差异均具有统计学显著性（GNN 与 MLP：p < 0.01；GNN 与 RF 以及 MLP 与 RF：p < 0.001；表 S6）。
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图 2.
基因层面评估下基于图的模型与仅使用特征的模型的跨组织比较。
图神经网络（GNN）、多层感知机（MLP）和随机森林（RF）在乳腺、肺和大肠组织中的测试集性能。性能以均方误差（MSE；左图；越低越好）和马修斯相关系数（MCC；右图；越高越好）表示。柱形表示五折交叉验证的平均性能，误差线表示标准差。
图中标示了模型两两比较的统计显著性（p < 0.01；*p < 0.001；配对 t 检验）。
尽管样本量、必需性分布和组织特异性依赖谱存在差异，这一优势仍然保持一致（图 S3；表 S3），表明其对数据集组成的变化具有稳健性。半监督建模方式使 GNN 能够在相互作用网络中传播信息，从而提供一种关系归纳偏置，而仅基于特征、对各基因独立建模的模型不具备这种偏置。
生物相互作用结构而非一般拓扑结构驱动了基于图的性能提升
为确定 GNN 的性能提升反映的是具有生物学意义的网络组织方式，还是一般的图连接性，我们在三种图条件下评估了 GNN 框架：广泛使用的 STRING 蛋白质功能关联网络、通过双边交换生成的保持节点度数不变的随机重连网络，以及节点数和边数均匹配的完全随机图。针对每种条件，均独立优化了模型架构和训练超参数，以确保公平比较。
破坏生物网络结构导致各组织中的性能均出现下降（图 3；表 S7）。相较于 STRING 网络，保持节点度数不变的随机重连图使 MSE 增加了 0.0239–0.0272，MCC 降低了 0.0885–0.0962（p = 0.014–0.038）；而完全随机图则导致性能进一步恶化（MSE 增加：0.0284–0.0407；MCC 降低：0.0824–0.1372；p = 0.007–0.049；跨交叉验证折的配对 t 检验；表 S8）。
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图 3.
区分 GNN 性能中生物网络信号与一般拓扑结构的作用。
GNN 在三种图条件下的测试集性能——STRING 生物网络、保持节点度数不变的随机重连图
网络和完全随机网络——以及两种特征设置：包含和不包含源自 STRING 网络的节点特征。图中展示了乳腺、肺和大肠组织的结果。左侧面板：均方误差（MSE；越低越好）。右侧面板：Matthews 相关系数（MCC；越高越好）。柱状图表示五折交叉验证的均值 ± 标准差。实线括号表示在相同特征条件下对不同图类型进行的配对 t 检验比较（跨网络比较），虚线括号表示在同一图内对不同特征条件进行的比较（特征消融）。
关键在于，保度打乱图在保留节点度分布的同时破坏了高阶生物学组织结构，因此 STRING 与打乱图之间的性能差距表明，预测性能的提升不能仅归因于节点度效应或图密度。相反，从生物学网络到打乱图再到随机图，性能逐步下降，这表明基于图的性能增益源于具有生物学结构的基因间关系，例如通路和功能模块，而非任意连接。
STRING 上的消息传递无需预先计算的网络特征即可捕获拓扑信号
为进一步厘清基于图的性能增益的来源，我们在每种图条件下进行了特征消融，将使用完整特征集的 GNN 性能与使用精简特征集的 GNN 性能进行比较；完整特征集包含度、接近中心性、介数中心性和 PageRank 等网络衍生特征，而精简特征集则排除了所有此类拓扑汇总特征（图 3，虚线括号；表 S9）。对于 STRING 网络，移除网络衍生特征对所有组织中的性能影响均微乎其微。MSE 的变化
（Δ = −0.0004 至 +0.0071）和 MCC（Δ = +0.013–0.019）的变化均较小，且无统计学显著性，表明在生物学图上进行消息传递已足以捕获拓扑信号，无需显式的节点级编码。
对于保持节点度不变的随机重排图，其影响程度适中且不一致。MSE 增加了 0.0089–0.0192，MCC 最多下降了 0.0303，六项比较中有三项出现了显著的性能下降（乳腺组织的 MSE，以及肺组织的 MSE 和 MCC）。这表明，尽管生物学组织结构遭到破坏，消息传递仍可部分利用残留的与节点度相关的结构。
相比之下，对于完全随机图，移除网络衍生特征导致性能大幅下降，且大多数下降具有统计学显著性（MSE 增加：0.031–0.072；MCC 下降：0.053–0.126）；除肺组织的 MSE 外，所有比较均具有统计学显著性。这表明，当图的连接结构不包含有效信息时，模型高度依赖预先计算的节点拓扑特征来维持预测性能。
综上，这些结果表明，拓扑信号并非仅由消息传递本身所固有，而是依赖于具有生物学结构的连接关系。在 STRING 网络中，有意义的边结构使图神经网络（GNN）能够隐式学习拓扑信息；而在随机连接条件下，则必须通过节点特征从外部提供这一信号。
局部消息传递优于局部–全局相结合的图表示学习
我们还评估了一种 GraphGPS 风格的架构，该架构将局部图卷积与覆盖所有节点的全局自注意力机制相结合。在乳腺、肺和大肠组织中，尽管基于 Transformer 的模型具有更强的表达能力，但
标准 GNN 在 MSE 和 MCC 两项指标上均优于 GPS 模型（图 4；表 S10）。除肺组织的 MSE 外，这些差异在大多数情况下均具有统计学显著性（乳腺：p < 0.01；大肠：p < 0.05）。这些结果表明，在该任务中，全局注意力并未比局部消息传递带来性能提升，至少在 GraphGPS 的实现方式下如此。这与蛋白质相互作用网络的模块化组织特征一致，即功能相关的基因集中于局部邻域，而非在整个图中全局分布。引入全局注意力可能会稀释这种局部信号或引入噪声，尤其是在基因层面泛化的设定下。更广泛地说，这些结果表明，对于具有生物学结构特征的图，架构复杂性的增加并不一定能转化为性能提升。
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图 4。
局部消息传递架构与局部–全局注意力混合架构的比较。
标准图神经网络（GNN）与结合局部消息传递和全局自注意力的 GraphGPS 风格模型（GPS）在乳腺、肺和大肠组织中的测试集性能。性能以均方误差（MSE；左图；越低越好）和 Matthews 相关系数（MCC；右图；越高越好）表示。柱状图表示五折交叉验证的均值 ± 标准差。图中标示了模型间的统计学比较结果（**p < 0.01；*p < 0.05；n.s.，无统计学显著性；配对 t 检验）。
基因内变异有限制约了单基因层面的可预测性
在所有
模型和组织中的分布广泛且在很大程度上相互重叠（图 S4–S5）。
这一模式反映了基因层面数据划分下该任务的一项结构性特征：对于许多基因，其必需性在不同细胞系之间的变化幅度较小，从而限制了可达到的基因内相关性上限。因此，模型的改进更多地体现在整体排序和分类性能等全局指标上，而非对不同情境下基因内变异的精细预测上。
在此情形下，预测模型的主要价值在于，在未见过的基因组情境中，更好地确定基因的优先级，并区分必需基因与非必需基因。重要的是，这一局限性同样适用于所有模型，表明其反映的是数据的内在属性和可预测性的限度，而非模型本身的缺陷。
讨论
预测不同细胞情境下的基因必需性，要求模型能够泛化至此前未观察到的基因，同时考虑复杂且依赖于情境的生物学依赖关系。一个尚未解决的核心问题是，基于图的模型所表现出的成功，究竟源于具有生物学意义的相互作用结构，还是仅仅源于图拓扑的一般属性。在此，我们采用结合基因层面数据划分、拓扑匹配的图扰动及特征消融的受控评估框架，表明在严格的泛化条件下，图神经网络（GNN）的表现优于仅使用特征的基线模型，但这些性能增益关键取决于具有生物学结构的连接关系。具体而言，当生物网络被替换为保持节点度数不变的图或随机图时，预测性能会下降，而网络衍生的节点特征仅在图结构为
不具信息性。此外，与局部消息传递相比，全局注意力机制并未提升性能，且各模型的逐基因相关性均处于较低水平。综合来看，这些发现表明，基于图的方法所取得的性能增益源于具有生物学意义的局部相互作用结构，同时也揭示了基因层面可预测性的根本局限。
一个关键启示是，评估设计从根本上影响着对模型性能的结论。在传统的细胞系划分方式下，模型可以利用基因必需性在不同情境下的相对稳定性，从而产生虚高的性能表现，而这种表现并不能反映真实的泛化能力。通过采用基因层面的数据划分，我们消除了这一捷径，并揭示了预测未见基因必需性的内在难度，这与药物反应预测等相关领域的观察结果一致（Haibe-Kains et al. 2013, Manica et al. 2019）。这些结果凸显了使评估框架与预期部署场景相一致的重要性。
图神经网络（GNN）相较于仅使用特征的模型所表现出的持续优势，凸显了关系归纳偏置在基因功能建模中的重要性。基因必需性并非单个基因的固有属性，而是由其参与蛋白质复合物、通路和调控模块等功能系统而涌现的。消息传递通过将每个基因嵌入其相互作用邻域来纳入这一背景信息，从而有效近似细胞过程的模块化组织（Hart et al. 2015, Boyle, Li, and Pritchard 2017），并支持了一个更广泛的观点：生物学功能本质上是网络化的，而非以单个基因为中心的。
关键的是，我们的受控扰动实验进一步表明，这些增益依赖于
生物学组织，而非一般性的拓扑结构。模型性能不仅在完全随机图上下降，在保持节点度数不变的重连图上也会下降，这表明，仅凭中心性无法解释预测性能，这与先前的观察结果不同（Jeong et al. 2001）。相反，反映通路共属关系、复合物共属关系和功能依赖性的相互作用身份及其特异性，提供了主要的预测信号。这一发现与细胞组织的系统层面模型一致：功能源于结构化、模块化的相互作用，而非简单的连接模式（Barabási, Gulbahce, and Loscalzo 2011）。更广泛地说，这凸显了在评估生物学中的图模型时采用拓扑匹配对照的重要性，因为若不明确排除结构性混杂因素，就不能认定性能提升反映了有意义的信号。
特征消融分析进一步揭示了图神经网络（GNN）利用拓扑结构的机制。在具有生物学意义的网络上，即使不使用由网络衍生的节点特征，模型仍能保持其性能，这表明，消息传递仅凭具有生物学意义的连接关系，就能直接恢复拓扑信息。相比之下，在随机连接条件下，移除这些特征会导致性能显著下降，这说明，当图本身无法提供有效信息时，度数或中心性等节点层面的汇总指标会发挥代理作用。这种差异厘清了基于图的学习中一个常见的模糊问题：性能提升并非源于节点特征对拓扑结构的冗余编码，而是源于特征信息与有意义的图结构之间的相互作用。在蛋白质功能预测中，也有类似观察结果的报道，
其中，图连通性使模型能够捕获仅靠特征工程无法复现的关系信号（Zitnik, Agrawal, and Leskovec 2018；Kulmanov and Hoehndorf 2020）。
与图 Transformer 架构的比较表明，相关生物学信号作用于局部尺度，而非全局尺度。尽管引入全局自注意力的模型具有更强的表达能力，但其表现并未优于局部消息传递模型，这与蛋白质相互作用网络由局部化功能模块构成的组织方式一致（Boyle, Li, and Pritchard 2017）。全局注意力可能引入无关的长程信息，从而削弱局部具有信息价值的信号，尤其是在基因层面的泛化情境下，模型更难利用虚假相关性。这些发现表明，模型设计应与生物学组织的尺度相适应，而局部消息传递仍然非常适合稠密生物网络中的节点级预测任务。
最后，各基因普遍偏低的相关系数凸显了这一预测任务的根本局限。在基因层面的评估中，许多基因在不同细胞系之间的变异有限，从而限制了可达到的基因内相关性。这一局限是当前 CRISPR 筛选数据的固有特征，且同样存在于各类模型中，表明仅靠架构改进无法克服这一局限。相反，预测情境特异性变异的进展可能有赖于更丰富的基因—情境相互作用表征，包括分辨率更高的分子特征、规模更大且更多样化的数据集，或能够更直接探测条件依赖关系的扰动设计。从实际应用角度来看，这表明当前模型更适合用于
对必需基因进行全局优先级排序，而非精确预测其在不同情境下的变异性。
本研究存在若干值得考虑的局限性。本分析仅限于单基因扰动，其结果可能无法推广至组合扰动或合成致死相互作用，而在这些情况下，网络效应可能更为显著。尽管 STRING 相互作用网络具有较高的置信度，但其并不完整，且偏向于研究较为充分的基因，这可能限制结果的泛化性。此外，本研究将相互作用网络视为在不同细胞情境下保持静态，而情境特异性的相互作用重构可能进一步影响依赖关系。最后，每种零模型图仅评估了一个实例；尽管交叉验证可在一定程度上衡量变异性，但未来研究可通过对多次随机化的结果取平均来增强结论的稳健性。
综上，本研究表明，生物相互作用网络能够为基因必需性提供真实且可重复的预测信号，而且这一信号源于具有结构性和功能意义的连接关系，而非一般性的图属性。通过将严谨的评估设计与对图结构的受控扰动相结合，我们提出了一个具有明确原理依据的框架，用于在基于图的基因必需性预测中区分具有生物学意义的连接关系与一般性的图拓扑结构。这些发现表明，基因必需性预测的未来进展不仅取决于模型开发，还取决于改进的网络表示、更丰富的情境特异性数据，以及能够真实反映现实世界泛化挑战的评估策略。
数据与代码可用性
本研究使用的所有数据集均已公开。基因必需性与分子谱分析数据
获取自 DepMap Public 24Q2 版本（Broad Institute，2024），蛋白质–蛋白质相互作用数据获取自 STRING v12.0。
用于数据处理、模型训练和分析的代码已在 GitHub 上公开：
https://github.com/Whole-Cell-Signalling/gnn-sko-essentiality
。
经费资助
本研究获得欧洲分子生物学实验室核心经费支持（SR、EP）。本研究还通过 EAZPOD 项目获得阿斯利康的资助（EP/SR）。
作者贡献
S.R.：概念构思、方法学、软件、验证、正式分析、研究实施、数据整理、可视化、初稿撰写、审阅与编辑。A.A. 和 S.B.：方法学、监督指导、审阅与编辑。M.M.：监督指导、审阅与编辑。E.M.：方法学、监督指导、审阅与编辑。E.P.：概念构思、方法学、监督指导、项目管理、资源提供、审阅与编辑。
利益冲突
本研究由阿斯利康资助。SB、MM 和 EB 为阿斯利康员工，EP 为葛兰素史克员工。
致谢
感谢 EMBL IT 支持团队提供计算与数据存储服务器。我们还感谢 Heiko Horn 博士和 Dom Kirkham 博士提供的有益讨论与反馈。
已声明的资助机构信息
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