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内容形式：摘要译文
随着单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据日益易于获取，研究者可通过伪批量方法将细胞类型特异性基因表达与复杂性状关联起来。该方法汇总每位个体中同一注释细胞类型的多个细胞的基因表达，但显然忽略了个体内细胞间变异性。与此同时，拟时序轨迹推断因能够捕捉细胞分化和谱系发育等连续生物过程，而非仅关注离散阶段，日益受到关注。由此自然引出一个问题：复杂性状（如个体层面的疾病状态）相关的遗传效应是否会沿推断出的轨迹呈现动态变化？
本研究提出一种新框架，将基因表达建模为推断轨迹上拟时序的函数。我们将顺式区域内的表达数量性状位点（eQTL）效应映射为函数参数，并将其称为“动态 eQTL”，以刻画遗传变异所产生的调控效应如何沿细胞轨迹连续变化。对于拟时序上效应恒定的 eQTL，我们利用外部 bulk-eQTL 信息提升统计效能。此外，我们采用显著且具有变异性的动态 eQTL 作为工具变量，以推断基因表达与复杂性状之间的因果关系。针对 scRNA-seq 数据固有的稀疏性和高变异性等挑战，我们引入一种基于经验似然的推断方法，该方法为非参数且具有自归一化特性。此外，与轨迹分支点相关的基因可能带来混杂因素；为此，我们还提出一种因果中介分析框架，用于判定某个基因是否发挥因果作用。
直接作用于疾病，并通过驱动细胞命运间接发挥作用。我们将该方法应用于来自114份人类肺组织样本（66例肺纤维化病例和48名对照）的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，以及由3项研究荟萃分析得到的特发性肺纤维化（IPF）全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，鉴定出与IPF相关的、沿伪时间变化的因果效应；这些效应来自参与 AT2–翻译型 AT2–AT1 轨迹的基因，而该轨迹对肺组织修复和再生至关重要。我们还发现，30个基因通过细胞命运产生介导效应。
关键词：单细胞RNA测序 · 拟时序分析 · 动态eQTL · 遗传因果推断 · 肺部疾病
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.08.730759v1?rss=1