铁暴露通过线粒体去极化重塑神经母细胞瘤的氧化还原稳态

摘要

目的。神经母细胞瘤是婴幼儿最常见的恶性肿瘤，其癌细胞的增殖高度依赖铁代谢。低于细胞毒性阈值的铁负荷是否会重编程线粒体和氧化还原代谢，以及这种变化与神经母细胞瘤细胞的恶性行为有何关联，目前尚不明确。我们假设，非毒性铁过载会扰乱人神经母细胞瘤细胞的线粒体和氧化还原代谢，进而影响癌细胞特性。方法。将 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞暴露于 100 μM 硫酸亚铁中 24 h。采用多种互补方法监测由此产生的变化，包括细胞活力、细胞毒性、增殖和迁移检测，ICP-MS 测定细胞内铁含量，共聚焦成像观察线粒体形态和膜电位（ΔΨm），结合通量控制比值的高分辨率呼吸测定，基于探针的氧化剂和 H₂O₂ 测定，以及无标记定量蛋白质组学与 Ingenuity Pathway Analysis 分析。结果。非毒性铁负荷使细胞内铁含量升高约 4 倍，促进细胞增殖并降低细胞迁移能力。铁处理诱导线粒体碎片化和 ΔΨm 去极化，同时维持线粒体含量和氧化磷酸化（OXPHOS）偶联效率。在各呼吸状态中，仅质子泄漏呼吸增加，且伴随泄漏/电子传递系统（ETS）偶联比值升高。细胞总氧化剂水平和 H₂O₂ 生成量均显著降低。蛋白质组分析显示，核糖体蛋白及翻译/RNA 加工相关组分下调，而组蛋白和铁蛋白上调。结论。轻度铁暴露会重编程神经母细胞瘤细胞的线粒体和氧化还原代谢。观察到的质子泄漏选择性增加，会将 ΔΨm 降低至一个在生物物理学上……在保留氧化磷酸化（OXPHOS）偶联的同时，限制氧化剂的产生。干预这一适应性、依赖质子泄漏的预防性抗氧化程序，或可为改变神经母细胞瘤的进展提供一种途径。

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铁暴露通过线粒体去极化重塑神经母细胞瘤中的氧化还原稳态

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Marcus F.

Oliveira

DOI：

https://doi.org/10.64898/2026.10.08.755735

Ana Paula M. Mendonca

1

里约热内卢联邦大学莱奥波尔多·德梅斯医学化学研究所，健康科学中心，巴西里约热内卢；

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Stephane Claverol

2

波尔多大学功能基因组学平台蛋白质组学中心，法国波尔多；

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Bernardo F. Braz

3

里约热内卢联邦大学分析化学系，Avenida Athos da Silveira Ramos 149，CT，A栋5楼，巴西里约热内卢州里约热内卢；

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Aline S. Freire

3

里约热内卢联邦大学分析化学系，Avenida Athos da Silveira Ramos 149，CT，A栋5楼，巴西里约热内卢州里约热内卢；

巴西。

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Franklin D. Rumjanek

1

里约热内卢联邦大学 Leopoldo de Meis 医学生物化学研究所，CCS，里约热内卢，巴西。

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Ricardo E. Santelli

3

里约热内卢联邦大学分析化学系，Avenida Athos da Silveira Ramos 149，CT，A 楼，5 楼，里约热内卢州里约热内卢，巴西。

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Caroline Tokarski

4

波尔多大学功能基因组学中心，波尔多，法国。

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Danielle B. Carvalho

1

里约热内卢联邦大学 Leopoldo de Meis 医学生物化学研究所，CCS，里约热内卢，巴西。

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Rodrigue Rossignol

5

波尔多大学，33000，波尔多，法国；法国国家健康与医学研究院 U1211 研究单位，MRGM，33000，波尔多，法国。

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Nivea D. Amoedo

6

法国血液机构，法国国家健康与医学研究院 U1211 研究单位，波尔多大学，波尔多，法国。

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通讯作者：

nivea.amoedo{at}u-bordeaux.fr

Marcus F. Oliveira

1

里约热内卢联邦大学医学生物化学研究所。

Medica Leopoldo de Meis，里约热内卢联邦大学 CCS，巴西里约热内卢；

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目的。神经母细胞瘤是婴幼儿最常见的恶性肿瘤，癌细胞的增殖高度依赖铁代谢。亚细胞毒性铁负荷是否会重编程线粒体和氧化还原代谢，以及这种变化如何关联神经母细胞瘤细胞的恶性行为，目前尚不明确。我们假设，人神经母细胞瘤细胞暴露于无毒性铁过载后，线粒体和氧化还原代谢会受到扰动，进而影响癌细胞特性。

方法。将 SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞暴露于 100 μM 硫酸亚铁，持续 24 h。采用多种互补方法监测由此产生的变化，包括细胞活力、细胞毒性、增殖和迁移测定；通过 ICP-MS 定量细胞内铁；共聚焦成像观察线粒体形态和膜电位（ΔΨm）；采用通量控制比进行高分辨率呼吸测定；使用探针测量氧化剂和 H₂O₂；以及进行无标记定量蛋白质组学分析，并结合 Ingenuity Pathway Analysis。

结果。无毒性铁负荷使细胞内铁含量升高约四倍，促进细胞增殖并降低迁移能力。铁处理诱导线粒体碎片化和 ΔΨm 去极化，同时维持线粒体含量和氧化磷酸化（OXPHOS）偶联效率。在各呼吸状态中，仅质子泄漏呼吸增加，且伴随泄漏/电子传递系统（ETS）偶联比升高。细胞总氧化剂水平和 H₂O₂ 生成量显著降低。蛋白质组显示，核糖体蛋白下调。

以及翻译/RNA 加工相关组分的上调，以及组蛋白和铁蛋白的上调。

结论。轻度铁暴露会重塑神经母细胞瘤细胞的线粒体代谢和氧化还原代谢。观察到的质子泄漏选择性增加，使 ΔΨm 降低至一个在生物物理层面可限制氧化剂生成的范围，同时保持氧化磷酸化（OXPHOS）的偶联。干预这一依赖质子泄漏、具有适应性并发挥预防性抗氧化作用的程序，或可成为改变神经母细胞瘤进展的一种途径。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

已声明的资助信息

高等教育人才提升协调办公室（Coordenação de Aperfeicoamento de Pessoal de Nível Superior），代码 001

国家科学技术发展委员会（Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico），307636/2012-7、404153/2016-0、205073/2014-0、303044/2017-9、303044/2017-9、308629/2021-3

里约热内卢州卡洛斯·查加斯·菲略研究支持基金会（Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro），E-26/102.333/2013、E-26/203.043/2016、E-26/111.169/2011、E-26/210.409/2019、E-44/208702/2014

版权

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发布于 2026 年 10 月 9 日。

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Ana Paula M. Mendonca、Stephane Claverol、Bernardo F. Braz、Aline S. Freire、Franklin D. Rumjanek、Ricardo E. Santelli、Caroline Tokarski、Danielle B. Carvalho、Rodrigue Rossignol、Nivea D. Amoedo、Marcus F. Oliveira

bioRxiv

2026.10.08.755735；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.08.755735

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铁暴露通过线粒体去极化重塑神经母细胞瘤中的氧化还原稳态

Ana Paula M. Mendonca、Stephane Claverol、Bernardo F. Braz、Aline S. Freire、Franklin D. Rumjanek、Ricardo E. Santelli、Caroline Tokarski、Danielle B. Carvalho、Rodrigue Rossignol、Nivea D. Amoedo、Marcus F. Oliveira

bioRxiv

2026.10.08.755735；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.08.755735

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关键词：铁代谢 · 线粒体去极化 · 氧化还原稳态 · 质子泄漏 · 氧化磷酸化 · 神经母细胞瘤

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.08.755735v1?rss=1