Shelterin结合端粒，调控端粒长度，并保护染色体末端免受错误修复，这对于维持基因组稳定性至关重要。端粒末端保护独特地依赖于TRF2亚基；在体内，TRF2将端粒DNA组装成具有保护作用的T环结构，但其背后的生化机制仍未得到阐明。利用单分子光镊和原子力显微镜，我们发现，人源shelterin复合物能够系连远端端粒DNA重复序列，使中间DNA形成环状结构。这些桥接结构能够承受数十皮牛顿的外加载荷，并在达到一种随端粒重复序列数量增加而升高的力时断裂；在载荷解除后，它们还可重新形成。结构-功能分析表明，在我们的实验条件下，这种耐力系连依赖于TRF2，并且取决于多个相互作用界面，其中TRFH结构域发挥主要但并非唯一的作用：将TRF2的TRFH结构域引入TRF1足以赋予其系连能力，而从TRF2中删除该结构域则会降低但不会完全消除这一活性。我们提出，TRF2介导的端粒双链DNA系连可能是T环形成的第一步，先于端粒3'单链DNA突出端的侵入。
simon.boulton{at}crick.ac.uk
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Shelterin 结合端粒、调控端粒长度，并保护染色体末端免遭错误修复，这对维持基因组稳定性至关重要。端粒末端保护独特地依赖 TRF2 亚基；TRF2 在体内将端粒 DNA 组装成具有保护作用的 T 环结构，但这一过程背后的生化机制尚未阐明。通过单分子光镊和原子力显微镜，我们发现人 shelterin 复合物能够连接相距较远的端粒 DNA 重复序列，并使其间的 DNA 环化。这些桥接结构可承受数十皮牛顿的外加载荷，在断裂前所承受的力随端粒重复序列数量增加而增大，并可在载荷解除后重新形成。结构－功能分析表明，在本研究条件下，这种耐力连接依赖 TRF2，并涉及多个相互作用界面；其中 TRFH 结构域发挥重要但并非唯一的作用：将 TRF2 的 TRFH 结构域引入 TRF1，足以赋予其连接能力；而从 TRF2 中删除该结构域会降低、但不会完全消除其活性。我们提出，TRF2 介导的端粒双链 DNA 连接可能是 T 环形成的第一步，先于端粒 3′ 单链 DNA 悬垂端的侵入。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
基金资助信息（已声明）
英国研究与创新署，https://ror.org/001aqnf71，MR/W00738X/1，TelMetab，ChrEndProt
惠康信托基金会，https://ror.org/029chgv08，225139/Z/22/Z，213501/Z/18/Z
生物技术与生物科学研究委员会，https://ror.org/00cwqg982，BB/Z515930/1
医学研究委员会，https://ror.org/03x94j517，MC PC APP28599
工程与自然科学研究委员会
, EP/R00661X/1
, EP/S019367/1
, EP/P02470X/1
, EP/P025285/1
弗朗西斯·克里克研究所，
, CC2098
版权
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发布于 2026 年 10 月 11 日。
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TRF2 介导远端端粒 DNA 重复序列的抗力桥接
Matthew D Newton，
Thomas E Catley，
Sylvia Whittle，
Lorenzo Galanti，
Laura Louise Wiggins，
Elizabeth P Holmes，
Dima Daccache，
Roopesh Anand，
Ellen G Allwood，
Mark Greensill，
Sandra Segura-Bayona，
Ondrej Belan，
Max C Gamill，
Sarah Maslen，
Mark Skehel，
Alice L. B. Pyne，
Simon J Boulton
bioRxiv
2026.10.09.757630；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.09.757630
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TRF2 介导远端端粒 DNA 重复序列的抗力桥接
Matthew D Newton，
Thomas E Catley，
Sylvia Whittle，
Lorenzo Galanti，
Laura Louise Wiggins，
Elizabeth P Holmes，
Holmes，Dima Daccache，Roopesh Anand，Ellen G Allwood，Mark Greensill，Sandra Segura-Bayona，Ondrej Belan，Max C Gamill，Sarah Maslen，Mark Skehel，Alice L. B. Pyne，Simon J Boulton
bioRxiv
2026.10.09.757630
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.09.757630
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关键词：端粒保护 · TRF2 · DNA桥接 · T环形成 · 单分子力谱
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.09.757630v1?rss=1