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配体发现中的批量主动学习需要反复权衡：是利用预测亲和力较高的候选物、降低模型不确定性，还是拓展化学空间覆盖范围。我们检验了语言模型能否在候选物排序和标签揭示均由确定性高斯过程环境控制的条件下，作出这一策略层面的决策。在四个蛋白靶点、十组配对随机种子和 360 个化合物的测定预算下，GPT-5.6 Sol 智能体在全部 40 个匹配实验中均优于随机采样。其最终排名前 2% 化合物的召回率在 D2R、Mpro、TYK2 和 USP7 上分别为 0.412、0.374、0.448 和 0.683。在 Mpro 和 USP7 上，其表现与最强固定策略无统计学差异；但在 D2R 和 TYK2 上，其表现低于针对相应靶点的领先策略。该智能体从早期批次侧重探索逐步转向利用，并生成了 686 条可检验的阈值判断，其中原子级成功率为 86.3%；不过，19.8% 的预测无法进行数值评分。在 200 次预先设定的信息消融实验中，移除不确定性、多样性或记忆仅导致终点指标发生小幅变化；而打乱解释性证据后，40 组配对实验中有 39 组重现了完整的资源分配路径。确定性的 80% 可用性约束降低了所有靶点的召回率，但保留了因靶点而异的胜负模式。这些结果表明，将语言模型用于策略控制是一种可行且可审计的方案。
用于配体发现的批量主动学习需要反复决定：是利用较高的预测亲和力、降低模型不确定性，还是扩大化学空间覆盖范围。我们检验了语言模型能否作出这一策略层面的决策，同时将候选化合物排序和标签揭示置于确定性高斯过程环境的控制之下。在涵盖四个蛋白质靶点、十组配对随机种子且每次实验测定预算为360个化合物的研究中，GPT-5.6 Sol智能体在全部40次配对筛选中均优于随机采样。其对亲和力排名前2\%化合物的最终召回率在D2R、Mpro、TYK2和USP7上分别为0.412、0.374、0.448和0.683。在Mpro和USP7上，该智能体与表现最强的固定策略之间无统计学显著差异，但在D2R和TYK2上，其表现不及各靶点的最优策略。该智能体从早期批次侧重探索逐步转向侧重利用，并提出了686项可检验的阈值断言，原子级成功率为86.3\%，但其中19.8\%的预测无法进行数值评分。在200次预先指定的信息消融筛选中，移除不确定性、多样性或记忆信息仅导致终点指标的小幅变化；而打乱解释性证据后，在40次配对筛选中的39次完整复现了原有的分配路径。确定性的80\%可用性约束降低了所有靶点上的召回率，但保留了因靶点而异的优劣表现格局。这些结果支持将语言模型策略控制作为一个可行且可审计的层级。
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关键词：主动学习 · 配体发现 · 化合物筛选 · 推理智能体 · 高斯过程
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756921v1?rss=1