人类 CHRNA6 3′ UTR 变异改变青春期腹侧被盖区的分子环境及其与微小 RNA 的相互作用，但不改变 Chrna6 转录本丰度

内容形式：摘要译文

CHRNA6 3′非翻译区（UTR）中的单核苷酸多态性（rs2304297）与青少年吸烟行为相关。携带“C”或“G”等位基因的人源化大鼠对青少年期尼古丁的反应呈现性别和基因型依赖性，但该变异不改变蛋白质序列，其作用机制仍不清楚。我们在体内考察了青少年期腹侧被盖区（VTA）中 rs2304297 的分子效应。不同基因型间 Chrna6 转录本丰度无差异，转录本稳定性和多聚腺苷酸化位点选择亦无差异。相反，该变异与一组转录特征相关，涉及髓鞘维持（Enpp6）、脂质代谢（Retsat）和基因组修复（Polq）；此外，alpha6GG 动物的基础脂质过氧化水平升高。计算折叠预测显示，“G”等位基因具有更高的构象柔性；在两种性别的 alpha6GG 动物中，Chrna6 与 miRNA-365-5p 的空间共定位均减少。然而，两种转录本的协同表达呈现性别与基因型的交互模式，在 alpha6CC 雌性和 alpha6GG 雄性中均未出现。这两个组别还表现出酪氨酸羟化酶表达升高、多巴胺能神经元数量增加，以及尼古丁处理后 Chrna6 共表达网络扩展。我们提出，rs2304297 通过两个不同层面发挥作用：基因型决定 miRNA-365-5p 与转录本的空间结合，而性别决定这种结合是否产生功能性调控。这些发现揭示了一种非编码尼古丁成瘾风险变异的转录后作用机制，并表明该变异的分子效应可以是一致的，而其后果则并非如此。

关键词：CHRNA6基因 · 3′非翻译区变异 · 微小RNA · 腹侧被盖区 · 尼古丁反应 · 多巴胺能神经元

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.09.758057v1?rss=1