地佐西平衍生物K2060对NMDA受体的阻断作用增强，Mg2+阻断受损，并能有效防护听源性癫痫发作|北京沫之东生物技术有限公司

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摘要

背景与目的：电压依赖性Mg²⁺阻滞是GluN1/GluN2亚型N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）的典型特征。我们考察了GluN2A-N615位点突变所致的GluN1/GluN2A受体Mg²⁺阻滞受损，如何改变地佐环平衍生物K2060的抑制作用，并将其与临床使用的美金刚和氯胺酮进行了比较。实验方法：对HEK293T细胞中表达的重组野生型（WT）及突变型GluN1/GluN2A受体进行电生理记录。在WT和GluN2A-N615S敲入小鼠中开展急性海马脑片电生理及行为学研究。通过旷场试验、前脉冲抑制（PPI）及对听源性癫痫发作（AGS）的保护作用，评估体内耐受性和疗效。主要结果：在GluN1/GluN2A-WT受体中，Mg²⁺降低了上述三种阻滞剂的表观效力，并减缓了其起效速度。这些Mg²⁺依赖性效应在GluN1/GluN2A-N615S和GluN1/GluN2A-N615K受体中消失或显著减弱。此外，与美金刚相比，K2060的解离速度更慢，通道内捕获程度更高。在GluN2A-N615S小鼠的海马脑片中，与美金刚和氯胺酮相比，K2060的抑制作用更强，但起效更慢。在体内，K2060以5 mg/kg腹腔注射给药时未引起明显的行为紊乱，也未进一步损害PPI。三种阻滞剂均可在5 mg/kg腹腔注射给药时保护GluN2A-N615S小鼠免于发生AGS；在1 mg/kg腹腔注射给药时，仅K2060仍具有保护作用。结论与意义：Mg²⁺阻滞受损解除了对NMDAR阻滞剂作用的一种生理性限制。K2060表现出最有利的药理学特征，支持在NMDAR功能亢进模型中对其进行进一步评估。有必要开展更多药代动力学、安全性及疾病模型研究。

Dizocilpine 衍生物 K2060 在 NMDA 受体上表现出增强的阻断作用，但 Mg2+ 阻断受损，并能对听源性癫痫发作提供强效保护 | bioRxiv

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Dizocilpine 衍生物 K2060 在 NMDA 受体上表现出增强的阻断作用，但 Mg2+ 阻断受损，并能对听源性癫痫发作提供强效保护

Marharyta Kolcheva，

Jakub Netolicky，

Anna Misiachna，

Natalia Rybalko，

Petra Zahumenska，

Jovana Doderovic，

Alena Pakhomova，

Claudia Valentina De Sanctis，

Gregory Klein Schneider，

Katarina Hemelikova，

Kristyna Rehakova，

Stepan Kortus，

Rostislav Turecek，

Jan Korabecny，

Ondrej Soukup，

Marek Ladislav，

Martin Horak

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.06.756690

Marharyta Kolcheva

捷克科学院实验医学研究所，神经化学系，Videnska 1083，142 20，布拉格，捷克共和国；

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Jakub Netolicky

捷克科学院实验医学研究所，神经化学系，Videnska 1083，142 20，布拉格，捷克共和国；

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Anna Misiachna

捷克科学院实验医学研究所，神经化学系，Videnska 1083，142 20，布拉格，捷克共和国；

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Natalia Rybalko

捷克科学院实验医学研究所，听觉神经科学系，Videnska 1083，142 20，布拉格，捷克共和国；

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Petra Zahumenska