背景：阿尔茨海默病（AD）在临床和病理表现上具有异质性。部分 AD 患者在 65 岁以前出现认知症状，且／或表现为非遗忘性临床综合征。神经病理学上，神经原纤维缠结病变在皮质与边缘系统中的分布呈连续谱：部分病例的皮质 tau 病变较边缘系统更为显著，另一些病例则相对局限于边缘结构。这些皮质—边缘系统缠结分布模式与临床表现及发病年龄相关。本研究采用 NULISA 靶向蛋白质组学平台，旨在考察临床—病理异质性谱系中的蛋白质表达差异。方法：从梅奥诊所前瞻性随访的研究队列中选取 13 例经神经病理学诊断为 AD 的病例，以体现临床综合征及缠结病变在皮质—边缘系统中的分布异质性。取尸检后冷冻保存的脑组织样本，包括顶下小叶皮质，并以 RIPA 缓冲液匀浆，使用 Alamar Biosciences NULISA CNS Disease 120 panel 进行分析。鉴于 NULISA 首次应用于人脑组织，本研究采用较保守的检测阈值，即检测限（LOD）的 75%；据此评估了各样本中 129 个蛋白靶标中的 69 个。我们分别采用线性回归分析，考察认知症状发病年龄及皮质—边缘系统缠结分布（CLix）与各蛋白靶标之间的关联。结果：发病年龄较轻的 AD 病例中，测得的泛素水平较高；年龄较大则与总 tau、CRH 和 NPTX2 水平较高相关。对皮质—边缘系统异质性的研究揭示，AD】【。CLix评分较低的病例（即tau蛋白主要分布于皮层）测得的p-tau181、p-tau231、泛素和p62水平较高。CLix评分较高的AD病例（即皮层相对较少受累）总tau蛋白、CRH、NPTX2、MDH1和HBA1水平较高。在两种模型中，脑源性总tau蛋白均表现出更强的关联。结论：本研究表明，利用死后蛋白质组学研究与AD临床病理异质性相关的生物标志物具有重要价值。我们观察到，突触完整性、tau蛋白翻译后修饰及泛素化方面的蛋白质组差异，与症状发病年龄以及缠结病理的皮质-边缘系统分布相关。
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利用 NULISA 技术对死后人脑进行靶向蛋白质组学分析揭示阿尔茨海默病中的神经生物学异质性
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Melissa E.
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背景：阿尔茨海默病（AD）在临床和病理学上具有异质性。一部分患者
临床上，AD患者可表现为65岁之前较早出现认知症状，和/或非遗忘型临床综合征。在神经病理学方面，皮质-边缘系统神经原纤维缠结病理的分布呈连续谱：部分病例的皮质 tau 病理较边缘区更为显著，另一些病例则相对局限于边缘结构。皮质-边缘系统缠结分布模式与临床表现及发病年龄相关。本研究旨在利用 NULISA 靶向蛋白质组学平台，考察临床病理异质性谱系中的蛋白表达差异。
方法：从 Mayo Clinic 前瞻性随访研究中选取 13 例经神经病理学诊断为 AD 的病例，以反映临床综合征及缠结病理皮质-边缘系统分布的异质性。分离尸检后冷冻保存的脑组织样本（取自顶下小叶皮质），并在 RIPA 缓冲液中匀浆，使用 Alamar Biosciences NULISA CNS disease 120 panel 进行分析。鉴于 NULISA 首次应用于人脑样本，本研究采用 75% 检出限这一较为保守的阈值，对各样本中 129 个蛋白靶标中的 69 个进行水平评估。我们分别使用线性回归分析，考察认知症状发病年龄和皮质-边缘系统缠结分布（CLix）与各蛋白靶标之间的关联。
结果：发病年龄较早的 AD 病例中，测得的泛素水平较高；年龄较大则与较高的总 tau、CRH 和 NPTX2 水平相关。对皮质-边缘系统异质性的分析显示，CLix 评分较低（即 tau 主要分布于皮质）的 AD 病例，其测得的……
p-tau181、p-tau231、泛素和 p62。CLix 较高（即相对保留皮层）的 AD 病例，其总 tau、CRH、NPTX2、MDH1 和 HBA1 水平较高。在两种模型中，脑源性总 tau 均表现出更强且一致的关联。
结论：本研究证实了尸检后蛋白质组学在研究与 AD 临床病理异质性相关生物标志物方面的价值。我们观察到，突触完整性、tau 翻译后修饰及泛素化方面的蛋白质组差异，与症状发病年龄以及缠结病理的皮质-边缘系统分布相关。
利益冲突声明
GSD 持有 ANI Pharmaceuticals 的股票。GSD（以及 Mayo Clinic）曾为记忆与衰老研究中的 tau PET 神经影像提供放射性示踪剂前体的实物捐助（由 Avid Radiopharmaceuticals 提供，该公司为 Eli Lilly 的子公司）。RCP 担任 Biogen、Roche、Merck、Genentech（数据与安全监查委员会）、Nestlé、Eli Lilly、Novartis、Novo Nordisk 和 Eisai 的顾问。RCP 因《轻度认知障碍》（Oxford University Press，2003 年）和 UpToDate 获得出版版税。BFB 获得由 Alector、Cognition Therapeutics、EIP Pharma/Cervomed 及 Transposon 赞助的临床试验研究经费。他担任由 Rainwater Charitable Foundation 资助的 Tau Consortium 科学顾问委员会成员。JGR 担任 JAMA Neurology 副编辑，并因在 IMPACT AD 和美国神经病学学会担任讲师而获得酬金。DWD 是 Acta Neuropathologica、Annals of Neurology、Brain、Brain Pathology 和 Neuropathology 的编委。他担任 American Journal of Neurodegenerative Disease 主编。LTG 担任阿尔茨海默病协会 MSAG 成员及全球脑健康研究所理事会成员。AAS
曾参与罗氏诊断、Fujirebio Diagnostics、Siemens Healthineers 和 Beckman Coulter 的顾问委员会。AAS 曾收取罗氏诊断、Beckman Coulter 和 Eli Lilly 的演讲酬金。MEM 曾获得 Eli Lilly and Company 的资助，并收取 Eisai 的演讲费。
已申报的资助机构信息
美国国家老龄研究所
R01-AG075802
P30-AG062677
RF1-AG069052
U01-AG006786
R01-AG034676
Ed and Ethel Moore 阿尔茨海默病研究计划
6AZ01
8AZ06
20A22
阿尔茨海默病协会
SG-25-1416824
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发布于 2026 年 7 月 7 日。
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2026.07.01.735558；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.07.01.735558
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关键词：阿尔茨海默病 · 靶向蛋白质组学 · NULISA技术 · tau病理异质性 · 突触完整性 · 死后脑组织分析
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.01.735558v1?rss=1