化合物的毒性可以通过与其相似的化合物的毒性来估测。2003 年，我们针对大鼠经口 LD50 展示了这一方法：在包含 13,645 个化合物的参考集中，与待测化合物最相似的化合物组成一个“联合体”，共同投票预测其毒性。二十三年后，本研究在公开数据上重新考察了这一方法，因为 2003 年使用的参考集现已不再公开。基于重新整理的 11,989 个大鼠经口 LD50 值，该方法对留出集中具有精确数值的化合物，有 67.0% 给出了预测；其中 92.1% 的预测与实测值相差不超过一个对数单位。2003 年的研究中，这两个比例分别为 57.3% 和 94%。随后，我们将该方法用于另外 28 个终点，每个终点记录化合物是否表现出某种特定毒性，涵盖细胞色素酶抑制、致突变性和临床毒性等；数据共包括 34,162 个化合物的 149,224 条测量记录。只有在化合物存在足够相近的邻近化合物时，该方法才会给出预测；在这些可预测的化合物中，它正确识别出表现出相应毒性的化合物（中位数为 72.9%），并正确识别出未表现出相应毒性的化合物（中位数为 96.5%）。此外，我们还考察了反向筛选能否提供超越分子大小和亲脂性的终点相关信息。我们将化合物与一份已发表的索引进行匹配，该索引包含在蛋白质内部解析的 27,910 个配体，并统计这些结合位点所属的蛋白质家族数量。若某化合物的匹配结果未涉及任何蛋白质家族，其抑制 CYP3A4 的概率为 2.5%；若匹配结果涉及 16 个或更多家族，该概率则为 51.0%。在重原子数、分子量和 cLogP 的基础上加入这项筛选后，28 个终点的平均 ROC 曲线下面积由 0.72 提高至 0.76。此后，OpenADMET 联盟测量了 2,335 个化合物对 CYP3A4 的抑制作用，结果呈现相同趋势。与已知结合剂相似、且匹配结果涉及 16 个或更多蛋白质家族的化合物这些家族中，24.60% 的化合物会抑制 CYP3A4；与任何已知结合物都不相似的化合物，抑制 CYP3A4 的比例为 5.00%。一种化合物与之相似的结合物所涉及的蛋白质家族越多，它抑制 CYP3A4 的可能性就越大。这种关联足够显著，因此可在任何化合物被合成之前用于筛选。根据化合物涉及的蛋白质家族范围，并结合其分子大小和亲脂性对化合物库进行评分，再剔除风险最高的五分之一，可去除三分之二的雄激素受体结合物，以及约一半的 CYP3A4 抑制剂。评分仅需二维结构，无需在查询时进行分子对接或构象生成。交互式评分工具、数据和化合物库可见 toxpred.ai。关键词：毒性预测；结构相似性；最近邻；反向筛选；靶点广度；多靶点作用；LD50；细胞色素 P450；虚拟化合物库筛选
一种化合物的毒性可以根据与之相似的化合物的毒性来估计。我们于2003年针对大鼠经口 LD50 展示了这一方法：在一个包含13,645种化合物的参考集中，与待测化合物最相似的化合物组成一个“联合体”，共同对其毒性进行投票。二十三年后，本研究基于公开数据重新检验这一方法，因为2003年使用的参考集现已不再公开。我们利用11,989个经整理的大鼠经口 LD50 值重建该方法后发现，对于留出集中具有精确数值的化合物，该方法可对其中67.0%给出预测；在这些预测中，92.1%与实测值相差不超过一个对数单位。2003年的结果则是：该方法对57.3%的化合物给出预测，其中94%的预测与实测值相差不超过一个对数单位。
随后，我们将该方法应用于另外28个终点，每个终点记录化合物是否表现出特定毒性，涵盖细胞色素酶抑制、致突变性和临床毒性等，共涉及34,162种化合物的149,224项测量。只有当某种化合物拥有足够接近的邻近化合物时，该方法才会给出预测；对于这些化合物，该方法正确识别出表现出相应毒性的化合物的中位数比例为72.9%，正确识别出未表现出相应毒性的化合物的中位数比例为96.5%。
此外，我们还考察了反向筛选能否在分子大小和亲脂性之外，为这些终点提供额外信息。我们将化合物与已发表的索引进行比对；该索引收录了在蛋白质内部解析出的27,910个配体，并统计这些结合位点所属的蛋白质家族数量。若某化合物的匹配结果未涉及任何蛋白质家族，其抑制 CYP3A4 的概率为2.5%；若匹配结果涵盖16个或更多家族，该概率则为51.0%。在重原子数、分子量和 cLogP 的基础上加入这项筛选后，28个终点的 ROC 曲线下面积（AUC）均值从0.72提高至0.76。此后，OpenADMET 联盟测定了 CYP3A4。
对 2,335 种化合物进行抑制作用分析后，观察到相同的模式。与十六个或更多蛋白质家族的已知结合物相似的化合物，有 24.60% 会抑制 CYP3A4；与任何已知结合物都不相似的化合物，这一比例为 5.00%。一种化合物所相似的蛋白质家族结合物越多，它抑制 CYP3A4 的可能性就越高。这种关联强到足以在合成之前用于决策。根据化合物覆盖的蛋白质家族广度，并结合其大小和亲脂性对化合物库进行评分，剔除风险最高的五分之一，可去除三分之二的雄激素受体结合物，以及约一半的 CYP3A4 抑制剂。评分仅需二维结构，无需在查询时进行分子对接或构象生成。交互式评分、数据集和化合物库可在 toxpred.ai 获取。
关键词：毒性预测；结构相似性；最近邻；反向筛选；靶标广度；多靶标性；LD50；细胞色素 P450；虚拟化合物库筛选
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://github.com/NIEHS/OPERA
https://toxric.bioinforai.tech/home
https://reversescreen.ai/download.html
https://familyfoundationmodel.com/
版权
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本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 10 月 11 日。
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重新审视联盟毒性：结构邻近关系与跨家族影响
Steven M Muskal、Sanjiv Kumar Jha、Phani Kishore、Prashant Tyagi
bioRxiv
2026.10.04.756566；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.04.756566
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关键词：化合物毒性预测 · 结构相似性筛选 · 大鼠经口LD50 · 跨蛋白质家族结合 · CYP3A4抑制
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.04.756566v1?rss=1