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内容形式：摘要译文
阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）信号通路的免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法彻底改变了癌症治疗，但也会在包括脑在内的多种组织中引发一系列免疫相关不良事件（irAE）。我们对脑内irAE发生机制的认识仍在不断发展。近期，我们证实，ICI（阻断CTLA-4和PD-1）通过扰乱神经免疫稳态并损害突触完整性，破坏依赖海马的记忆功能。然而，ICI相关脑功能障碍的空间模式及其潜在的细胞类型特异性分子机制仍未得到充分界定。为弥补这一空白，我们采用多重误差稳健荧光原位杂交（MERFISH）对海马区域进行空间转录组分析，以单细胞分辨率绘制基因表达图谱。通过整合空间单细胞数据与bulk RNA测序数据，我们界定了小胶质细胞、星形胶质细胞、突触及神经炎症标志物的分布，并在同基因小鼠黑色素瘤模型中确定了ICI如何重塑海马细胞组成。MERFISH显示，ICI治疗后小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和T细胞标志物均上调，揭示了驱动神经炎症、突触功能及细胞信号传导的独特通路。此外，对接受ICI治疗患者尸检脑组织进行的免疫荧光分析，进一步证实了我们的发现，即ICI相关的免疫激活涉及小胶质细胞。最后，利用条件性基因敲除模型，我们证明T细胞对于ICI驱动的小胶质细胞激活不可或缺。总体而言，本研究为理解脑功能中的irAE提供了一个高分辨率空间框架，并揭示了一种T
细胞-小胶质细胞串扰轴作为 ICI 期间神经免疫稳态失调的驱动机制。
关键词：空间转录组学 · 免疫检查点抑制剂 · 小胶质细胞激活 · 神经炎症 · 海马突触功能
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.10.730982v1?rss=1