膳食果糖通过增强肠道 HIF-2α 依赖性铁吸收促进 MASH/HCC 进展

内容形式：摘要译文

膳食果糖是驱动代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝细胞癌（HCC）进展的重要风险因素。然而，果糖诱导的营养感知通路机制尚不清楚。本研究发现，果糖通过（酮己糖激酶）KHK/PKM2/HIF-2轴促进铁吸收，进而推动MASH和HCC的发生发展。果糖会异常稳定肠道HIF-；而KHK抑制剂处理或遗传性敲除Khk均可消除这一效应。在机制上，果糖诱导的代谢重编程促进谷氨酰胺依赖性氧化磷酸化，进而导致HIF-稳定，而这一过程由丙酮酸激酶M2（PKM2）介导。选择性PKM2抑制剂可恢复Khk缺失小鼠肠道中降低的HIF-稳定性。此外，膳食果糖会升高血浆铁水平。相反，Khk缺失小鼠会自发出现全身性缺铁，其特征为低色素性贫血。进一步研究发现，Khk缺失以HIF-2依赖性方式抑制铁吸收。最后，果糖以铁依赖性方式促进MASH和HCC进展。本研究揭示了一条由膳食果糖利用的独特营养感知通路，该通路具有可用于治疗干预的潜力。

关键词：膳食果糖 · 肠道铁吸收 · HIF-2α信号通路 · 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 · 肝细胞癌 · KHK/PKM2代谢轴

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.07.729655v1?rss=1