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组蛋白基因是真核生物中进化保守性最高的序列之一，这反映了它们在核小体结构中的关键作用。值得注意的是，我们的分析发现，脊椎动物中依赖复制的组蛋白基因具有出乎意料的高生殖系突变率。多项证据表明，这种高突变性主要由 AID/APOBEC 酶的脱靶诱变效应驱动，是脊椎动物免疫系统创新所伴随的一种非预期适应度代价。为刻画这些突变的影响，我们开发了 HistMTR，这是一种考虑旁系同源基因的错义变异约束评估框架，在预测组蛋白突变致病性方面优于现有工具。将该框架应用于大规模人类基因组数据后，我们证明，组蛋白的编码区和调控区突变均与多种疾病有关，包括发育障碍和生殖失败。对等位基因传递比例及适应度效应分布的分析表明，人群中持续存在针对有害组蛋白突变的强烈负向选择。总之，这些发现揭示了超保守组蛋白基因的一种潜在脆弱性，并确立了 HistMTR 这一重要框架，有助于阐明组蛋白突变在人类疾病中尚未得到充分认识的作用。
组蛋白基因是进化上最为保守的真核生物序列之一，这反映了它们在核小体结构中的关键作用。值得注意的是，我们的分析揭示，脊椎动物中复制依赖型组蛋白基因的生殖系突变率异常偏高。多方面证据表明，这种高突变性主要由 AID/APOBEC 酶的脱靶致突变效应驱动，是脊椎动物免疫系统创新所伴随的一种非预期适应度代价。为刻画这些突变的影响，我们开发了 HistMTR，这是一种考虑旁系同源基因的错义突变约束评估框架，在预测组蛋白突变致病性方面优于现有工具。将该框架应用于大规模人类基因组数据后，我们发现，组蛋白编码区和调控区突变均可导致多种疾病，包括发育障碍和生殖失败。对等位基因传递比例和适应度效应分布的分析表明，人类中正持续受到强烈的负向选择，以清除有害组蛋白突变。综上，这些发现揭示了超高度保守组蛋白基因的一种隐匿脆弱性，并确立了 HistMTR 这一重要框架，可用于刻画组蛋白突变在人类疾病中此前未受充分重视的作用。
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关键词：组蛋白基因 · 生殖系突变 · AID/APOBEC诱变 · 变异致病性预测 · 负向选择 · 人类遗传病
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.11.731563v1?rss=1