靶向微生物胆盐水解酶可重塑胆汁酸代谢并改善小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

内容形式：摘要译文

微生物胆盐水解酶（BSH）在调节胆汁酸组成及肠－肝代谢信号传导中发挥核心作用，但其在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的治疗潜力尚未得到充分界定。本研究采用饮食诱导的小鼠脂肪性肝炎模型，评估了不可吸收型BSH抑制剂GR-7在不同给药方案下早期和晚期干预的疗效。GR-7可减少摄食量，并发挥与疾病阶段和剂量相关的治疗作用：早期干预即使在低剂量下也能显著抑制肝纤维化；而晚期给予高剂量GR-7，则可显著减轻肝脂肪变性和炎症，表现为肝脏重量、肝脏甘油三酯和胆固醇水平以及血浆ALT降低。尽管晚期干预未能在组织学上显著逆转纤维化，但观察到改善趋势，同时纤维生成相关基因表达受到抑制，提示延长治疗时间或可进一步增强抗纤维化疗效。

在机制上，GR-7可有效抑制体内微生物BSH活性，进而降低盲肠中未结合型初级和次级胆汁酸的水平，包括脱氧胆酸和石胆酸；这一变化与肠屏障完整性改善及肝脏炎症减轻相关。与此同时，BSH抑制使肝脏胆汁酸代谢重编程，转向激活CYP27A1介导的替代合成通路，并伴随摄食量降低，从而有助于改善肝脏脂质蓄积。此外，晚期高剂量治疗选择性地重塑了肝脏免疫状态，而非使其完全恢复稳态，这凸显了免疫再校准作为一种……

治疗反应的关键组成部分。综上，这些发现表明，抑制微生物胆汁酸盐水解酶（BSH）是一种具有前景的、以微生物组为靶点的MASH治疗策略。

关键词：微生物胆盐水解酶 · 胆汁酸代谢 · 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 · 肠肝轴 · BSH抑制剂 · 肝脏免疫重塑

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.05.12.724693v1?rss=1