Gfa：一种新的整合子携带的磷霉素耐药基因家族|北京沫之东生物技术有限公司

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磷霉素越来越多地用于治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染，但耐药监测仍主要依赖基于同源性的已知 *fos* 基因检测。在本研究中，我们通过对 129 个整合子基因盒进行功能筛选，鉴定出 Gfa——一种此前未被发现、由整合子携带的磷霉素耐药决定因子。Gfa 可使肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌产生高水平磷霉素耐药，且不受膦甲酸抑制。结构建模与突变分析表明，Gfa 具有保守的富含半胱氨酸、由锌组织的结构，该结构对其活性至关重要，并且不同于典型的 Fos 酶。在金属螯合条件下进行的粗提物实验证实，Gfa 可依赖谷胱甘肽灭活磷霉素。远缘 Gfa 同源蛋白也能赋予耐药性，但在所测试的蛋白中，仅部分具有活性。总之，这些发现确立了 Gfa 是一种此前未被发现的磷霉素耐药蛋白家族，并凸显出基于同源性的挖掘方法在发现新型耐药决定因子以及预测家族成员功能性方面的局限。

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磷霉素正日益被用于治疗多重耐药革兰氏阴性菌感染，但耐药性监测主要依赖基于同源性的已知 fos 基因检测。在本研究中，我们通过对 129 个整合子基因盒进行功能筛选，鉴定出 Gfa：一种此前未被识别的、由整合子携带的磷霉素耐药决定因子。Gfa 可在肠杆菌目细菌和铜绿假单胞菌中赋予高水平磷霉素耐药性，并且对膦甲酸抑制具有耐受性。结构建模和诱变分析显示，Gfa 具有一种由保守的富含半胱氨酸结构域和锌组织结构组成的构架，该构架对其活性至关重要，并且不同于典型的 Fos 酶。在金属螯合条件下，粗提取物试验证实了谷胱甘肽依赖性的磷霉素失活作用。远缘的 Gfa 同源蛋白同样能够赋予耐药性，但在所测试的蛋白中，仅有一部分表现出活性。综上，这些发现确立了 Gfa 这一此前未被识别的磷霉素耐药家族，并凸显了基于同源性的挖掘方法在发现新型耐药决定因子以及预测某一家族成员是否具有功能方面的局限性。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

已声明的资助信息

欧盟“地平线 2020”玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里项目，847635

西班牙卫生研究院，

https://ror.org/00ca2c886，CP25/00035

西班牙科学、创新与大学部，FPU21/03268，CNS2022-135857，PID2024-159576NB-I00

欧洲研究委员会青年研究者启动基金，803375

BBVA 基金会，OTR15444

欧盟 HARISSA JPI-AMR 项目，PCI2021-122024-2A

版权

以永久展示该预印本。

根据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议提供。

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发布于 2026 年 10 月 8 日。

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Gfa：一种新的整合子携带型磷霉素耐药基因家族

Nicolas Kieffer、Amalia Prieto、Laura Ortiz-Miravalles、Alberto Hipolito、Ester Vergara、Juan Borrero del Pino、Andre Carvalho、Jose-Antonio Escudero

bioRxiv

2026.10.07.757220；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757220

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Gfa：一种新的整合子携带型磷霉素耐药基因家族

Nicolas Kieffer、Amalia Prieto、Laura Ortiz-Miravalles、Alberto Hipolito、Ester Vergara、Juan Borrero del Pino、Andre Carvalho、Jose-Antonio Escudero

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2026.10.07.757220；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757220

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关键词：磷霉素耐药 · 整合子基因盒 · 耐药基因家族 · 谷胱甘肽依赖性灭活 · 革兰氏阴性菌

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.07.757220v1?rss=1

来源出处

Gfa：一种新的整合子携带的磷霉素耐药基因家族 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.07.757220v1?rss=1