突破 AI 设计 DNA 文库的合成瓶颈

内容形式：摘要译文

从药物设计到蛋白质工程和合成生物学，DNA 文库设计都是一项关键挑战。现代生成模型为探索设计空间、提出经计算预测有效的特定序列提供了机会。然而，设计由特定序列组成的确定性文库，受制于 DNA 合成成本，即“合成瓶颈”。相比之下，高通量多重筛选能够并行测量数十亿条生物序列的功能。要利用这项技术，需要设计满足特定设计约束的随机化文库，以降低合成成本。在实践中，这类随机文库往往依赖启发式方法选取，以牺牲可控性换取规模。能否弥合基于 AI 的计算机内序列设计与高通量实验之间的鸿沟？本研究提出用于文库设计的策略梯度方法（Policy Gradients for Library Design，PGLD）。PGLD 对随机 DNA 文库采用考虑合成成本的参数化表示，并针对指定目标函数进行优化。这使得大规模、可控的文库设计不再受合成成本限制。我们展示了 PGLD 如何支持实验室闭环的多轮高通量实验设计，以及基于生成模型的大规模体外 DNA 采样。最后，我们利用 PGLD 设计了一个包含约 10^6 条独特序列的文库，以约 700 美元的成本完成合成，用于探索一种广谱中和流感抗体的突变空间。

关键词：DNA文库设计 · 策略梯度优化 · 生成模型 · 高通量筛选 · DNA合成成本

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.07.736931v1?rss=1