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N-连接聚糖是广泛存在的翻译后修饰，介导包括细胞信号传导与黏附、分子识别以及宿主-病原体相互作用在内的多种生物过程。尽管具有重要作用，但由于缺乏能够联合建模聚糖与蛋白质结构的方法，N-连接聚糖在很大程度上仍超出了生物分子设计的能力范围。在此，我们开发了一套通用的全原子计算流程，用于从头设计糖蛋白，其中氨基酸序列同时编码N-连接聚糖的位置与组成。该方法利用蛋白质的三维结构调节聚糖对真核分泌途径中加工酶的可及性。空间位阻限制的系统性增强逐步降低了聚糖加工程度，使聚糖由异质性的复杂型结构转变为越来越多加工不足的寡甘露糖型分子，这些分子类似于许多病毒糖蛋白上存在的聚糖。尽管受到这种程序化限制，所得的寡甘露糖仍保持了被生物识别的可及性，能够抑制尿道致病性大肠杆菌黏附于人膀胱细胞，并与甘露糖结合凝集素结合。这些结果确立了通过空间位阻控制N-聚糖加工这一可由遗传编码的设计原则，并将计算蛋白质设计拓展至具有预设组成的功能性糖蛋白。
neilking{at}uw.edu
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摘要
N-连接型聚糖是普遍存在的翻译后修饰，介导多种生物过程，包括细胞信号传导与黏附、分子识别以及宿主-病原体相互作用。尽管N-连接型聚糖具有重要作用，但由于缺乏能够联合建模聚糖与蛋白质结构的方法，其设计在很大程度上仍超出了生物分子设计的能力范围。在此，我们开发了一种通用的全原子计算流程，用于从头创建糖蛋白；在这些糖蛋白中，氨基酸序列同时编码N-连接型聚糖的位置与组成。该方法利用蛋白质的三维结构，调节聚糖对真核分泌途径中加工酶的可及性。随着空间位阻限制的系统性增强，聚糖加工逐步减少，使聚糖由具有异质性的复杂型结构转变为越来越多未充分加工的寡甘露糖型物种，其特征类似于许多病毒糖蛋白上的聚糖。尽管受到这种程序化限制，所得寡甘露糖型聚糖仍然能够被生物体系识别，既可抑制尿路致病性大肠杆菌与人膀胱细胞的黏附，也可结合甘露糖结合凝集素。这些结果确立了利用空间位阻控制N-聚糖加工这一可由遗传编码的设计原则，并将计算蛋白质设计拓展至具有程序化组成的功能性糖蛋白。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
盖茨基金会，INV-069938
美国国家过敏症和传染病研究所，U19AI181881，U19AI157797
卫生高级研究计划局，1AY1AX000036-01
美国国家科学婷婷五月
国家科学基金会研究生研究奖学金计划，DGE-2140004
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 10 月 8 日。
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通过从头蛋白质设计调控 N-连接聚糖组成
Margaret C Lunn-Halbert、Joel D Allen、Rohith Krishna、Anna Manchenko、Xinting Li、Edward D Lopatto、Jerome Pinkner、Carolina Moller、Woody Ahern、Johnny Mendoza、Alex Kang、Hannah Nguyen、Emily Joyce、Asim Bera、Scott J Hultgren、Evgeni Sokurenko、Max Crispin、David Baker、Neil P King
bioRxiv
2026.10.07.757460；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757460
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通过从头蛋白质设计调控 N-连接聚糖组成
Margaret C Lunn-Halbert、Joel D Allen、Rohith Krishna、Anna Manchenko、Xinting Li、Edward D Lopatto、Jerome Pinkner、Carolina Moller、Woody Ahern、Johnny Mendoza、Alex Kang
Nguyen、Emily Joyce、Asim Bera、Scott J. Hultgren、Evgeni Sokurenko、Max Crispin、David Baker、Neil P. King
bioRxiv
2026.10.07.757460；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757460
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关键词：从头蛋白质设计 · N-连接聚糖 · 糖蛋白工程 · 聚糖加工调控 · 空间位阻
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.07.757460v1?rss=1