定义尿路上皮癌的生物学导向治疗靶点特征：精准治疗的转录组学框架|北京沫之东生物技术有限公司

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摘要

引言以Nectin-4为靶点的抗体偶联药物（ADC）恩福妥珠单抗维多汀（EV）联合帕博利珠单抗，是局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的一线治疗方案。对于EV联合帕博利珠单抗治疗无应答或出现疾病进展的患者，优化治疗策略仍是尚未满足的临床需求。本研究旨在表征与ADC及免疫治疗（IO）相关的靶点表达谱，以识别EV之外的候选治疗脆弱性。方法通过文献综述，确定在UC中具有已获批或研究应用相关性的ADC和IO靶点。采用无监督层次聚类识别RNA测序（RNA-seq）数据中的靶基因表达簇。对癌症基因组图谱膀胱尿路上皮癌队列（TCGA-BLCA）的434例患者进行转录组聚类分析，并在肿瘤学研究信息交换网络（ORIEN）联盟的独立队列（478例患者）中进行验证。另使用额外一组116例患者的质谱数据，对这些靶点进行蛋白质组学分析。差异基因表达分析用于评估靶点表达模式与组织学变异类型及肌层浸润性膀胱癌共识分子亚型（CMIBC）之间的关联。结果我们确定了13种ADC靶点和10种IO相关靶点，它们在UC中具有转化研究价值。转录组分析在独立队列中发现了三个可重复的靶基因过表达簇：1）与腔面型/上皮相关的簇，富集VTCN1、SLITRK6、FGFR3、NECTIN4、TACSTD2、ERBB2和ERBB3；2）以免疫靶点为主的簇，富集BTLA、LAG3、PDCD1、TIGIT、CTLA4、TNFRSF9、TNFRSF18和TNFRSF4；3）一个开奖现场直播以基底样/神经内分泌相关簇为特征，其标志包括 CD274、F3、NT5E、EGFR、MET 和 DLL3。类似的簇在蛋白质组水平上大体保持一致。与神经内分泌癌和鳞状细胞癌相比，腺癌中 ERBB3 过表达。与腺癌相比，纯鳞状细胞癌中 TACSTD2 过表达。在 CMIBC 亚型中，基底样/鳞状肿瘤表达较高水平的 CD274、EGFR、F3、LAG3、NT5E 和 TNFRSF18，而腔面型肿瘤则表现出较高的 ERBB2 和 ERBB3 表达。与所有其他亚型相比，神经内分泌样肿瘤的 DLL3 表达较高。NECTIN4、TACSTD2 和 FGFR3 低表达的肿瘤富集了包括 DLL3、CD274 和 CD276 在内的其他潜在靶点。我们的研究结果为晚期 UC 的假设驱动型治疗优先级排序提供了框架。结论：UC 具有可重复且在生物学上彼此不同的 ADC 和 IO 靶点表达模式。NECTIN4 的表达水平与 TACSTD2、FGFR3 呈正相关，与 DLL3、CD276 和 CD274 呈负相关，这支持除 EV 之外采用其他基于生物学特征的治疗策略。UC 的组织学变异型和分子亚型也呈现出不同的靶点表达模式。本研究首次构建了一个整合性转录组框架，将 ADC 和 IO 靶点共表达模式关联起来，以支持假设驱动型治疗优先级排序。这些发现为晚期 UC 中 ADC 和免疫治疗的合理开发奠定了基础，并支持在按治疗分层的队列中开展前瞻性蛋白质组验证。转化相关性声明恩福妥珠单抗维多汀联合帕博利珠单抗已重新定义晚期尿路上皮癌的一线治疗，但对于出现耐药或……之后的治疗选择尚未明确。其进展过程仍未明确。本研究整合独立队列的转录组学和蛋白质组学分析，以界定尿路上皮癌中抗体药物偶联物（ADC）靶点与免疫治疗靶点共表达的可重复模式。我们发现了具有生物学差异的靶点表达模式，这些模式与组织学及分子亚型相关，并显示治疗可及靶点之间存在协同关系，且在某些情况下呈现相互排斥。这些发现具有直接的转化意义。首先，它们为针对NECTIN4富集肿瘤中共表达靶点制定合理的治疗顺序和联合治疗策略提供了生物学依据。其次，它们揭示了NECTIN4低表达肿瘤中的其他治疗脆弱性，包括与DLL3和CD274相关的通路；这类肿瘤可能更易对基于EV的治疗产生耐药。最后，该框架为尿路上皮癌中以生物标志物为指导的临床试验奠定了基础，并支持开发超越现行标准治疗的精准治疗策略。

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确定尿路上皮癌中生物学导向的治疗靶点特征：用于精准治疗的转录组框架

Edwin Lin、Bing-Jian Feng、Kaniz Fatema、Zeynep Irem Ozay、Georges Gebrael、Varun Nandakumar、Ethan Murdock、Haoran Li、G. Daniel Grass、Eric Singer、Laura Graham、Qiang Li、Bodour Salhia、Saum Ghodoussipour、Jennifer King、Ken Nepple、Zin Myint、Paul Viscuse、Michelle Churchman、David Lum、Umang Swami、Neeraj Agarwal、Sumati Gupta

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.06.24.734314

Edwin Lin

犹他大学亨茨曼癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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Bing-Jian Feng

犹他大学亨茨曼癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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Kaniz Fatema

犹他大学亨茨曼癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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Zeynep Irem Ozay

犹他大学亨茨曼癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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Georges Gebrael

犹他大学亨茨曼癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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Varun Nandakumar

犹他大学亨茨曼癌症研究所，美国犹他州盐湖城

美国

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Ethan Murdock

犹他大学亨茨曼癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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Haoran Li

堪萨斯大学癌症中心，美国堪萨斯州韦斯特伍德

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G. Daniel Grass

H. Lee Moffitt 癌症中心与研究所，美国佛罗里达州坦帕

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Eric Singer

罗格斯新泽西癌症研究所，美国新泽西州新不伦瑞克

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Laura Graham

科罗拉多大学癌症中心，安舒茨医学园区，美国科罗拉多州奥罗拉

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Qiang Li

罗斯威尔帕克综合癌症中心，美国纽约州布法罗

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Bodour Salhia

南加州大学凯克医学院诺里斯综合癌症中心，美国加利福尼亚州洛杉矶

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Saum Ghodoussipour

泌尿肿瘤科，罗格斯癌症研究所及罗格斯罗伯特·伍德·约翰逊医学院，美国新泽西州新不伦瑞克

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Jennifer King

印第安纳大学董事会，美国印第安纳州印第安纳波利斯

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Ken Nepple

爱荷华大学及诊所 Holden 癌症中心，爱荷华州爱荷华市

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Zin Myint

肯塔基大学，肯塔基州列克星敦

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Paul Viscuse

弗吉尼亚大学健康系统 Emily Couric 临床癌症中心，弗吉尼亚州夏洛茨维尔

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Michelle Churchman

Aster Insights

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David Lum

犹他大学 Huntsman 癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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Umang Swami

犹他大学 Huntsman 癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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Neeraj Agarwal

犹他大学 Huntsman 癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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Sumati Gupta

犹他大学 Huntsman 癌症研究所，美国犹他州盐湖城

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引言

靶向 Nectin-4 的抗体药物偶联物（ADC）恩福妥珠单抗维多汀（EV）联合帕博利珠单抗，是局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的一线治疗方案。对于……患者，最佳治疗策略是。

对于对EV无应答或接受EV联合帕博利珠单抗治疗后病情进展的患者，仍存在未满足的临床需求。我们旨在表征抗体偶联药物（ADC）及免疫治疗（IO）相关靶点的表达谱，以识别EV以外的候选治疗脆弱性。

方法

我们通过文献综述，筛选出在尿路上皮癌（UC）中具有已获批或在研应用价值的ADC及IO靶点。采用无监督层次聚类识别RNA测序数据中的靶基因表达簇。在癌症基因组图谱膀胱尿路上皮癌队列（TCGA-BLCA）的434例患者中进行转录组聚类分析，并在肿瘤学研究信息交换网络（ORIEN）联盟的独立队列（478例患者）中验证。另使用116例患者队列的质谱数据，对这些靶点进行蛋白质组学分析。差异基因表达分析评估靶点表达模式与组织学变异类型及肌层浸润性膀胱癌共识分子亚型（CMIBC）之间的关联。

结果

我们确定了13个具有转化应用价值的ADC靶点和10个IO相关靶点。转录组分析显示，在独立队列中均可重复观察到三个靶基因过表达簇：1）管腔型/上皮相关簇，富集VTCN1、SLITRK6、FGFR3、NECTIN4、TACSTD2、ERBB2和ERBB3；2）免疫靶点为主的簇，富集BTLA、LAG3、PDCD1、TIGIT、CTLA4、TNFRSF9、TNFRSF18和TNFRSF4；3）基底样/神经内分泌相关簇，其特征为CD274、F3、NT5E、EGFR、MET和DLL3。蛋白质组学层面基本保留了类似的聚类模式。与神经内分泌癌和鳞状细胞癌相比，腺癌中ERBB3过表达。纯鳞状细胞癌。

其表达高于腺癌。在 CMIBC 亚型中，基底/鳞状肿瘤的 CD274、EGFR、F3、LAG3、NT5E 和 TNFRSF18 表达水平较高，而腔面型肿瘤的 ERBB2 和 ERBB3 表达水平较高。与所有其他亚型相比，神经内分泌样肿瘤的 DLL3 表达水平更高。NECTIN4、TACSTD2 和 FGFR3 低表达的肿瘤中，DLL3、CD274 和 CD276 等其他潜在靶点更为富集。我们的研究结果为晚期尿路上皮癌（UC）的假设驱动型治疗优先级排序提供了框架。

结论：

UC 具有可重复且在生物学上存在差异的抗体–药物偶联物（ADC）和免疫肿瘤学（IO）靶点表达模式。NECTIN4 表达水平与 TACSTD2、FGFR3 呈正相关，与 DLL3、CD276 和 CD274 呈负相关；这些结果支持除 EV 外采用其他基于生物学特征的治疗策略。UC 的组织学变异型和分子亚型也呈现出不同的靶点表达模式。本研究首次建立了整合性转录组框架，将 ADC 与 IO 靶点的共表达模式联系起来，以支持假设驱动型治疗优先级排序。这些发现为晚期 UC 的合理 ADC 和免疫治疗开发奠定了基础，并支持在按治疗分层的队列中开展前瞻性蛋白质组学验证。

转化相关性说明

恩福妥珠单抗维多汀联合帕博利珠单抗重新定义了晚期尿路上皮癌的一线治疗，但耐药或疾病进展后的治疗选择仍未明确。本研究整合了独立队列的转录组学和蛋白质组学分析，以界定尿路上皮癌中可重复的抗体–药物偶联物（ADC）与免疫治疗靶点共表达模式。我们发现了具有生物学特征的

具有不同的靶标表达模式，这些模式与组织学和分子亚型相关，并显示出治疗可干预靶标之间的协同关系，在某些情况下还呈现相互排斥的关系。

这些发现具有直接的转化意义。首先，它们为在 NECTIN4 富集型肿瘤中，基于共表达靶标制定合理的治疗排序和联合治疗策略提供了生物学依据。其次，它们揭示了 NECTIN4 低表达肿瘤中的替代治疗脆弱性，包括 DLL3 和 CD274 相关通路；这类肿瘤人群可能富集了对 EV 治疗耐药的患者。最后，该框架为尿路上皮癌中以生物标志物为指导的临床试验奠定了基础，并支持开发超越当前标准治疗的精准治疗策略。

引言

数十年来，局部晚期或转移性（下文统称为晚期）尿路上皮癌（UC）的一线治疗主要采用含铂化疗，但生存获益有限且不良反应显著。近期研究表明，抗体药物偶联物（ADC）能够将细胞毒性载荷选择性递送至肿瘤相关抗原，疗效优于传统化疗¹。ADC 联合免疫疗法已从根本上改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，提高了缓解率，并在某些情况下较传统化疗实现了持久的临床获益²,³。

在晚期 UC 中，靶向 Nectin-4 的 ADC 恩福妥珠单抗维多汀（EV）联合帕博利珠单抗显示出更优的总生存期（OS）：中位 OS 达 31.5 个月，而化疗组为 16.1 个月⁴。该联合方案（下文简称 EV 联合

目前，enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗已成为晚期尿路上皮癌（UC）的一线标准治疗^4。尽管疗效显著，仍约有三分之一的患者对该疗法无应答。因此，针对EV联合帕博利珠单抗治疗无应答或疾病进展患者的治疗策略，临床需求十分迫切。针对其他分子靶点的抗体药物偶联物（ADC）正在UC及其他实体瘤中积极开展研究，或可为此类患者提供可行的治疗策略。同样，免疫治疗靶点也正拓展至多个免疫检查点和新型双特异性抗体，有望实现持久应答。然而，在UC中，针对可成药ADC靶点和免疫肿瘤学（IO）靶点的表达谱及其共现模式，与Nectin-4表达之间的关系仍缺乏充分表征（或尚未得到完整界定）。

为回答这些问题，我们利用转录组分析，在多个独立患者队列中表征UC中可重复的ADC和IO靶点表达模式。本研究界定了UC中转录特征不同的治疗靶点表达状态，并为EV联合帕博利珠单抗之外的生物标志物指导型治疗开发提供了框架。

方法

文献检索

本研究采用以下文献检索方法确定相关ADC和IO靶点：检索词包括“膀胱癌”“尿路上皮癌”“抗体药物偶联物”“ADC”“实体瘤”和“免疫治疗”。根据是否存在针对这些分子的药物正在开展临床试验，或相关药物是否已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，将相应分子靶点纳入后续分析。靶点范围不限于尿路上皮癌，还包括具有临床或研究价值的ADC和IO靶点。

跨实体瘤的相关性。排除血液系统恶性肿瘤的分子靶点。

患者队列

尿路上皮癌（UC）中抗体偶联药物（ADC）和免疫肿瘤学（IO）靶点特征的发现基于癌症基因组图谱（TCGA）队列。TCGA队列的临床特征和研究方法已在既往发表的文献中详细描述⁵。简而言之，该队列包括406名患者的412个肿瘤样本，以及19份配对的正常膀胱尿路上皮样本。UC中ADC和IO模式的验证采用肿瘤学研究信息交换网络（ORIEN）队列中一个独立的患者队列。ORIEN队列的临床特征已在既往发表的文献中描述⁶。该队列包含478名患者的肿瘤样本，且未对该队列中的配对正常膀胱尿路上皮样本进行RNA测序。Xu等人在既往研究中对ADC和IO靶点进行了蛋白质组学比较⁷。该数据集包括116名患者的157个肿瘤样本及76份配对的正常膀胱尿路上皮样本；这些样本经高效液相色谱分离后，采用无标记质谱法进行了蛋白质组学分析。

生物信息学

采用DESeq2进行差异基因表达分析。使用RUVSeq软件包（RUVg，k = 6）和一组150个经经验确定的稳定基因估计非目标技术变异，并将所得W因子作为协变量纳入分析。为进行下游分析，使用DESeq2（v1.48.2）的方差稳定化变换（VST）对经RUV校正的计数进行方差稳定化处理。RNA测序差异表达分析采用DESeq2完成，使用的广义线性模型纳入CMIBC亚型及协变量（性别、样本采集时年龄、分期、样本类型、文库制备方法……）

（TruSeq 与 Tagmentation），以及用于处理非目标变异的 W 因子。CMIBC 亚型之间的成对对比采用 Wald 检验，并使用自适应收缩方法（ashr）处理 log2 倍数变化；针对 ADC 靶基因，采用 Benjamini–Hochberg 方法进行错误发现率（FDR）校正。显著性判定标准为：FDR 校正后的 p 值小于 0.01，且 Log2 倍数变化的绝对值大于 1。

下游生物信息学分析使用 Python 3.13.5 完成。采用 Fisher 精确检验比较两个簇之间的分类临床特征。生存分析采用 Log-Rank 检验。使用 scipy 1.15.3，基于经对数转换的 TPM 值并采用 Ward 法进行层次聚类。使用 scipy 1.15.3 计算 ADC 靶基因表达的 Pearson 相关系数。树状图和热图使用 seaborn 0.13.2 绘制。

多重免疫组织化学

对选定的恶性腹水临床样本进行多重免疫组织化学（mIHC）和免疫荧光分析，以评估靶标共表达模式。详细实验流程、抗体条件及图像分析流程见补充方法。

结果

治疗相关 ADC 和免疫治疗靶标的鉴定

系统性文献综述确定了 23 个具有治疗相关性的靶标，这些靶标目前正在研究中，或已获 FDA 批准用于实体瘤治疗，其中包括 13 个 ADC 相关靶标和 10 个免疫肿瘤学（IO）相关靶标（表 1）。

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表 1.

独立队列中可重复的转录组靶标表达状态

对 TCGA-BLCA 发现队列的转录组数据进行无监督层次聚类。

该队列识别出三种主要的靶标共表达聚类模式（图1A）。聚类1包括 VTCN1、SLITRK6、FGFR3、NECTIN4、TACSTD2、ERBB2 和 ERBB3。聚类2包括 BTLA、LAG3、PDCD1、TIGIT、CTLA4、TNFRSF9、TNFRSF18 和 TNFRSF4。聚类3包括 CD274、F3、NT5E、EGFR、MET 和 DLL3。

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图1. UC 中靶标表达的转录组特征。A）发现队列（TCGA）。B）验证队列（ORIEN）。热图基于各基因每百万转录本数经对数转换后的 Z 分数绘制。行树状图表示基因聚类，列树状图表示肿瘤亚群。C）TCGA 队列和 D）ORIEN 队列中，UC 内 ADC 靶标与免疫肿瘤治疗（IO）靶标之间的 Pearson 相关性，以每百万转录本数经对数转换后的 Z 分数为基础绘制成热图。

这些发现通过 ORIEN 队列得到验证，该队列显示出高度一致的聚类模式（图1B）。聚类组成存在细微差异（包括 CD276 和 CEACAM5），但总体结构得以保留。聚类组成存在细微差异（包括 CD276 和 CEACAM5），但总体结构得以保留。

鉴于 Nectin-4 作为治疗靶标的核心作用，我们考察了 NECTIN4 表达与其他 ADC 及免疫治疗相关基因之间的关系（图1C、1D）。NECTIN4 表达与腔面型 ADC 相关靶标（包括 FGFR3、ERBB2 和 TACSTD2）呈正相关，而与基底型/神经内分泌及免疫相关靶标（包括 EGFR、MET 和 CD274）呈负相关。

这些发现揭示了 UC 中生物学特征不同、且潜在存在分化的靶标表达状态。

部分蛋白质组学一致性支持靶标表达的生物学相关性。

状态

为评估各簇在蛋白质水平上的一致性，我们分析了一项既往研究中的质谱数据。该研究纳入了 116 名接受无标记质谱分析的患者（补充图 1）。23 个靶标中共有 13 个可通过蛋白质组学定量；对这部分靶标进行层次聚类后，得到的簇与转录组分析结果相似。

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补充图 1. UC 中 ADC 和 IO 靶标的蛋白质组聚类。基于 Xu 等人的无标记质谱数据进行层次聚类。行树状图显示蛋白质表达聚类，列树状图则依据蛋白质表达展示肿瘤亚群。

靶标表达状态与临床结局的关联有限

肿瘤表达簇与疾病分期（表 2；Fisher 精确检验 p=0.145）或总生存期（补充图 2）均无显著关联。同样，单个 ADC 和 IO 靶标的表达与总生存期之间未显示出可在两个队列中重复验证的显著关联（补充图 3、4）。因此，这些分析仅作为探索性分析，不用于后续推断。

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补充图 2. 根据 ADC 和 IO 靶标表达谱定义的肿瘤亚群中，UC 患者的 Kaplan–Meier 生存曲线：A）TCGA 队列；B）ORIEN 队列。

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表 2. 组织学亚型呈现不同的靶标表达模式

尿路上皮癌的组织学变异型可能具有不同的基因改变和治疗反应¹⁰。因此，我们评估了 ORIEN 队列中 ADC 和 IO 靶标表达的组织学特异性模式，结果显示出差异性。

不同组织学亚型中 ADC 靶点和免疫治疗靶点的表达（图 2，补充表 1）。主要观察结果包括：

与神经内分泌癌和腺癌亚型相比，常规尿路上皮癌中 NECTIN4、FGFR3、ERBB2 和 TACSTD2 的表达较高。

鳞状细胞癌中 EGFR、F3、NECTIN4 和 TACSTD2 的表达富集。

腺癌中 ERBB3 的表达升高。

神经内分泌肿瘤中 DLL3 的表达升高，但未达到统计学显著性，这可能是由于样本量有限。

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图 2.

按膀胱癌组织学类型划分的差异表达 ADC 和 IO 靶基因。根据组织学亚型绘制方差稳定化计数。纳入了至少一组比较中存在显著差异表达的基因。括号表示两个队列之间存在显著差异表达，判定标准为 Log2（倍数变化）≥1 且经错误发现率校正后的 P 值≤0.01。

这些发现表明，不同组织学亚型之间的靶点表达存在异质性。病理报告对具有鳞状或腺样分化的尿路上皮癌（UC）的描述往往不一致¹¹，但这类肿瘤已知远比膀胱原发性纯腺癌或鳞状细胞癌常见。我们对 TCGA 和 ORIEN 队列中的病理报告进行人工整理，不仅印证了这一点，也发现了不同程度小细胞分化的尿路上皮癌。受这些回顾性数据集所限，我们无法细致量化各组织学变异成分的相对比例。

靶点表达状态与尿路上皮癌的分子亚型相吻合

接下来，我们评估了 ADC 和 IO 靶点表达与分子特征之间的关联。

根据 CMIBC 转录组分类划分的尿路上皮癌亚型¹²（图 3，补充表 2）。

基底/鳞状肿瘤中 CD274、EGFR、F3、LAG3 和 NT5E 的表达升高。腔面型肿瘤中 ERBB2 和 ERBB3 富集。神经内分泌样肿瘤中 DLL3 表达升高。

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图 3.

膀胱癌不同分子亚型中差异表达的 ADC 和 IO 靶基因。根据 CMIBC 亚型绘制方差稳定化计数。纳入了至少一组比较中存在显著差异表达的基因。括号表示两个队列之间的显著差异表达，判定标准为 Log2（倍数变化）≥1 且经错误发现率校正后的 P 值 ≤0.01。

这些发现表明，转录组靶点表达状态与既有分子分类框架之间具有一致性。

临床病例展示基于生物学特征的靶点优先级排序

为说明这些发现的潜在转化应用价值，我们呈现了具有代表性的临床病例。

一名转移性神经内分泌癌患者在接受铂类化疗和免疫治疗后疾病进展，随后接受 DLL3 靶向治疗并获得持久缓解（图 4A–B）。这一观察结果与队列分析中识别出的神经内分泌相关靶点表达状态中 DLL3 表达富集的结果相符。

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图 4.

尿路上皮癌患者的 PET-CT：A）卡铂/依托泊苷联合阿替利珠单抗治疗获得部分缓解后疾病进展时；B）接受塔拉妥单抗-dlle 治疗后。

在第二个病例中，一名转移性尿路上皮癌患者在接受多线治疗后疾病进展，

包括既往接受过恩诺妥珠单抗维多汀和戈沙妥珠单抗治疗的患者，均对恶性腹水样本进行了多重免疫组织化学检测。结果显示，尽管既往接受过靶向这些抗原的 ADC 治疗，NECTIN4、FGFR3、HER2 和 TROP2 仍持续共表达。这些发现与转录组分析中观察到的腔面型 ADC 相关共表达模式一致（图 5B–C；补充图 5）。

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补充图 3。

ORIEN 队列中，按各靶点表达情况分层的尿路上皮癌 Kaplan–Meier 生存曲线。

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补充图 4。

TCGA 队列中，按各靶点表达情况分层的尿路上皮癌 Kaplan–Meier 生存曲线。

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补充图 5。

尿路上皮癌患者在恩诺妥珠单抗维多汀和曲妥珠单抗德鲁替康治疗后出现疾病进展，其 ADC 靶点蛋白的多重免疫组织化学检测。A）各散点图展示横轴与纵轴所示蛋白的两两表达关系。每个散点表示单个细胞中一对靶点的定量表达强度。B）各蛋白两两之间的 Pearson 相关性。

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图 5。

尿路上皮癌患者在接受恩诺妥珠单抗维多汀和戈沙妥珠单抗治疗后疾病进展，对其恶性腹水进行多重免疫组织化学检测。DAPI 显示为蓝色，DLL3 显示为红色。鉴于 A）FGFR3、B）HER2、C）Nectin-4 和 D）Trop-2 的胞质及细胞膜染色模式相似，故均以绿色显示，并分别列图。

这些病例仅用于说明并生成假设，支持靶点表达指导治疗策略在生物学上的合理性，但并不能证实其临床疗效。这些发现为生物学……提供了概念框架。

为UC中的治疗排序提供依据，尤其是在EV类疗法耐药的情况下。这些观察结果可用于提出假设，仍需前瞻性验证。

整合框架界定了生物学特征不同的治疗靶点表达状态

图6示意了一个基于生物学特征的治疗框架，该框架源自对独立尿路上皮癌（UC）队列的转录组与蛋白质组整合分析。研究识别出三种可重复的靶点共表达模式：（1）富集NECTIN4、FGFR3、ERBB2、ERBB3和TACSTD2的腔面型/上皮相关抗体药物偶联物（ADC）簇；（2）以PDCD1、CTLA4、LAG3和TIGIT表达为特征的免疫检查点富集簇；（3）富集EGFR、MET、CD274和DLL3的基底型/神经内分泌相关簇。

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图6.

用于指导尿路上皮癌中抗体药物偶联物（ADC）及免疫治疗靶点生物学选择的转录组框架。

该框架揭示了靶点表达之间共同出现及相互排斥的关系。其中，NECTIN4表达与腔面型ADC相关靶点呈正相关，而与若干免疫相关及基底型/神经内分泌相关靶点（包括CD274、EGFR、MET和DLL3）呈负相关。

这些模式界定了不同生物学背景下具有临床意义的治疗策略：NECTIN4高表达肿瘤可能从针对共表达腔面标志物（如FGFR3、HER2、TROP-2）的联合ADC策略中获益。NECTIN4低表达肿瘤则富集包括DLL3、MET、EGFR、CD274和CD276在内的其他靶点，支持将治疗优先选择范围扩展至恩福妥珠单抗维多汀之外。神经内分泌样肿瘤表现出优先的

DLL3表达升高，为靶向DLL3的治疗提供了理论依据。

免疫富集型肿瘤中，除PD-1/PD-L1外，多种免疫检查点也呈上调，提示这类肿瘤可能对联合免疫治疗策略具有应答潜力。

总之，该框架为基于肿瘤特异性靶点表达状态进行精准治疗选择提供了概念模型，尤其适用于接受恩福妥珠单抗维多汀联合帕博利珠单抗治疗后出现原发性耐药或疾病进展的患者。这些发现旨在生成假设，并支持在治疗信息明确的队列中开展前瞻性验证。

讨论

本研究描绘了尿路上皮癌中抗体偶联药物（ADC）及免疫治疗靶点表达的可重复且具有生物学一致性的图谱，识别出三种主要的共表达模式。这些模式在独立转录组队列中均得到保留，并获得了正交蛋白质组学数据的支持。这些发现超越了单靶点分析，确立了协同的靶点表达状态，为尿路上皮癌的治疗优先级排序提供了概念框架。

晚期尿路上皮癌治疗格局不断演变，凸显了本研究的临床相关性。尽管恩福妥珠单抗维多汀联合帕博利珠单抗显著改善了治疗结局，但仍有相当一部分患者出现原发性耐药或疾病进展。在这种情况下，目前的治疗选择尚未纳入肿瘤生物学依据。本研究通过界定不同的靶点表达状态，弥补了这一空白，并有望为接受恩福妥珠单抗维多汀治疗后制定合理的治疗策略提供依据。

本分析的一项关键发现是，作为恩福妥珠单抗维多汀发挥作用的核心靶点，NECTIN4在不同肿瘤中的表达并不均一，且嵌入于更广泛的共表达ADC相关靶点网络之中，

包括FGFR3、ERBB2和TACSTD2。这些发现为在Nectin-4高表达肿瘤中，针对共同表达抗原采取联合或序贯ADC治疗策略提供了生物学依据。EV联合帕博利珠单抗已成为晚期尿路上皮癌（UC）患者的一线治疗方案，近期也被纳入顺铂不适用的肌层浸润性UC患者的治疗策略中^13。考虑到基于共同表达模式增加治疗可能实现完全缓解，这些发现或可为未来改善器官保留的策略提供参考。结合靶向FGFR3和Nectin-4的早期临床研究显示出良好疗效，总缓解率高达93.3%^14，提示在UC中同时靶向多个呈正相关的靶点可能具有协同作用。这些共同表达模式也具有潜在的临床意义。

相反，我们发现NECTIN4表达与部分非腔面型靶点EGFR、MET和DLL3之间存在负相关关系。这提示NECTIN4低表达肿瘤可能更依赖其他生物学程序，或可解释其对EV治疗产生耐药的机制。这些观察结果提出了一种假设：靶向负相关通路的治疗策略，可能是治疗EV难治性疾病的合理方案。

我们的研究还发现，NECTIN4表达与包括CD274（PD-L1）在内的免疫肿瘤学（IO）靶点呈负相关。既往荟萃分析显示，对于转移性尿路上皮癌，EV联合帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）为68%，而EV单药治疗的ORR为43%^15。有趣的是，在我们的队列中，NECTIN4高表达肿瘤与免疫检查点靶点高表达肿瘤所占比例相近。

除整体……

通过聚类分析，我们证明，这些靶点表达模式与尿路上皮癌（UC）的组织学和分子亚型密切相关。具体而言，就组织病理学而言，根据最新的美国病理学家学会（College of American Pathologists）综合报告规范，当前尿路上皮癌报告标准依据肿瘤是否存在其他组织学亚型成分进行分类，包括鳞状细胞癌、腺癌、神经内分泌分化和肉瘤样分化

。基底样/鳞状细胞样肿瘤和神经内分泌样肿瘤中，EGFR、CD274 和 DLL3 等不同靶点的表达富集；而腔面型肿瘤则以 ERBB2 和 ERBB3 表达较高为特征。鉴于尿路上皮癌已知存在异质性，且现行病理报告往往无法充分记录变异组织学，这些发现尤具意义。因此，分子定义的靶点状态可作为组织学分类的补充，为治疗决策提供依据。

若干具有代表性的临床病例展示了以生物学特征为指导选择靶点的思路，体现了这一框架的转化应用价值。尽管这些案例仅属个例，但可作为概念验证，表明肿瘤生物学特征与治疗靶向之间的匹配可能带来具有临床意义的应答，尤其是在罕见疾病或治疗难治性疾病情境中。

本研究的若干局限性值得考虑。第一，我们的分析主要基于转录组数据，蛋白质组学验证有限，但为研究结果提供了支持。第二，TCGA 和 ORIEN 队列均早于 EV 联合帕博利珠单抗的广泛应用，因此无法直接评估预测性生物标志物在当前治疗格局中的效用。第三，生存分析未能

在不同数据集中未能呈现一致的关联，这可能反映了队列构成及治疗暴露的异质性。最后，本文所列临床案例仅用于说明，并不能证明疗效。

因此，我们的研究结果仍需在具有治疗信息标注的队列中进行前瞻性验证。未来研究需纳入纵向取样，并整合基因组、转录组和蛋白质组数据，以界定预测性生物标志物并优化治疗序贯策略。

总之，我们构建了一套可重复的转录组学框架，用于描述尿路上皮癌（UC）中抗体偶联药物（ADC）靶点与免疫治疗靶点的共表达，并识别出与组织学和分子亚型相关的、具有生物学差异的靶点表达状态。这些数据为以生物标志物为指导的临床研究及合理的治疗开发奠定了基础，使相关探索能够超越恩福妥珠单抗（EV）联合帕博利珠单抗的方案，尤其适用于治疗耐药情境。

声明

伦理批准与参与同意：本研究经犹他大学机构审查委员会（IRB）批准。

发表同意：所有作者均已同意发表。

数据与材料可用性：本研究所用 TCGA 数据可通过项目编号 TCGA-BLCA 获取，网址为：

https://gdc.cancer.gov

。支持本研究结果的 ORIEN 联盟数据因涉及敏感信息而未公开；在合理请求下，可向通讯作者获取。

利益冲突

无。

经费支持

本文所报告的研究部分由美国退伍军人事务部优异评审奖 #1T01 BX005765（授予 SG）资助。本文内容不代表美国退伍军人事务部或美国政府的观点。

本研究采用了犹他大学亨茨曼癌症研究所的 Total Cancer Care 方案、高通量基因组学与癌症生物信息学共享资源。本研究得到美国国立卫生研究院国家癌症研究所资助，资助编号为 P30CA042014。本文内容仅代表作者的观点，不一定反映美国国立卫生研究院的官方立场。

作者贡献

概念构思：EL、SG、NA、US

方法学：EL、BJF、SG、KF

软件：EL、BJF

验证：EL、BJF

正式分析：EL、BJF

数据整理：EL、BJF、KF

审阅与编辑：所有作者均有参与

可视化：EL、BJF

经费

补充方法

多重免疫组织化学

根据生产商说明，使用 EasySep™ Human CD45 Depletion Kit II（STEMCELL Technologies，# 17898）和 EasySep™ Magnet（STEMCELL Technologies，# 18000），从患者腹水样本中去除 CD45 阳性细胞。将去除 CD45 阳性细胞后的腹水细胞置于室温下，用 10% 中性缓冲福尔马林（NBF）固定 2 小时。固定后的样本以 100 × g 低速离心 1 分钟收集，并弃去 NBF 溶液。将固定后的样本沉淀重悬于 200 μL Epredia HistoGel™ Specimen Processing Gel（Fisher Scientific，#22-110-678）中，并使其凝固成圆盘状。

随后将组织凝胶圆盘置于包埋盒中，进行福尔马林固定和石蜡包埋。接着将福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的样本切成 5 μm 厚的组织切片。

使用 Leica BOND 自动染色仪处理切片。在实验运行前，先在对照组织上进行抗体优化，以确定最佳抗原修复条件、第一抗体浓度、孵育#+#+#+#+

优化内容包括反应时间和检测化学体系，旨在保护档案材料并减少浪费。优化方案包括单重染色试验、滴定系列，以及利用匹配阴性对照（同型对照和省略一抗对照）进行信号背景比评估。对于免疫组织化学（IHC）和免疫荧光（IF）流程，切片均在仪器上自动完成脱蜡、内源性过氧化物酶封闭及热诱导抗原修复；根据抗体要求，使用 Bond Epitope Retrieval 修复液（ER1，柠檬酸盐体系，pH 约为 6；或 ER2，EDTA 体系，pH 约为 9）。IHC 流程中，一抗在仪器上孵育，随后进行聚合物-HRP 检测、3,3′-二氨基联苯胺（DAB）显色及苏木精复染。多重免疫荧光（mIF）流程中，一抗同样在仪器上孵育；不同之处在于，所有抗体和聚合物-HRP 检测试剂均依次施加，随后进行 Opal 荧光染料显色（Akoya Biosciences），并在最后一步以 DAPI 复染。每次实验均纳入适当的阳性组织对照和匹配阴性组织对照，以确保检测的可靠性。抗体的详细信息，包括孵育参数、抗原修复条件及指定的 Opal 染料，汇总于下表。

查看此表：

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采用 QuPath（版本 0.6.0）分析多重免疫荧光（mIF）图像⁸。首先选取 10 个感兴趣区域进行人工标注，随后在 ×20 放大倍数下使用 STARDIST 算法⁹进行细胞核分割。本分析所用的 STARDIST 参数见（

[QuPath 通用 StarDist 分割 Groovy 脚本](https://github.com/MarkZaidi/Universal-StarDist-for-QuPath/blob/main/Mu…)。细胞边界通过将细胞核轮廓向外扩展 5 个像素获得。导出单细胞数据（包括各通道的染色强度）以供进一步分析。由经验丰富的专家针对每种标志物通过目视判定阈值，并将其应用于每张图像以计算细胞阳性率。

致谢

我们感谢生物样本库与分子病理学共享资源平台，以及 HCI 国家癌症研究所癌症中心支持基金（P30CA042014）提供的支持。

基金信息

美国退伍军人事务部，https://ror.org/05rsv9s98，优秀评审奖 #1T01 BX005765

国家癌症研究所，https://ror.org/040gcmg81，P30CA042014

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发布于2026年6月25日。

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定义尿路上皮癌中生物学靶向治疗的靶点特征：精准治疗的转录组学框架

Edwin Lin

Bing-Jian Feng

Kaniz Fatema

Zeynep Irem Ozay

Georges Gebrael

Varun Nandakumar

Ethan Murdock

Haoran Li

G. Daniel Grass

Eric Singer

Laura Graham

Qiang Li

Bodour Salhia

Saum Ghodoussipour

Jennifer King

Ken Nepple

Zin Myint

Paul Viscuse

Michelle Churchman

David Lum

Umang Swami

Neeraj Agarwal

Sumati Gupta

bioRxiv

2026.06.24.734314；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.06.24.734314

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定义尿路上皮癌中生物学靶向治疗的靶点特征：精准治疗的转录组学框架

Edwin Lin

Bing-Jian Feng

Kaniz Fatema

Zeynep Irem Ozay

Georges

Gebrael、Varun Nandakumar、Ethan Murdock、Haoran Li、G. Daniel Grass、Eric Singer、Laura Graham、Qiang Li、Bodour Salhia、Saum Ghodoussipour、Jennifer King、Ken Nepple、Zin Myint、Paul Viscuse、Michelle Churchman、David Lum、Umang Swami、Neeraj Agarwal、Sumati Gupta

bioRxiv

2026.06.24.734314；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.06.24.734314

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关键词：尿路上皮癌 · 靶点表达谱 · 转录组学聚类 · 抗体偶联药物 · 免疫治疗 · 精准治疗

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.24.734314v1?rss=1

来源出处

定义尿路上皮癌的生物学导向治疗靶点特征：精准治疗的转录组学框架 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.24.734314v1?rss=1