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女性易患系统性红斑狼疮（SLE），其患病率与男性之比最高可达9∶1。包括NZM2328在内的多种小鼠品系在自发性狼疮的发生中均表现出明显的雌性优势，这与SLE患者中的情况相似。尽管狼疮易感小鼠在无菌（GF）条件下也可发生疾病，但肠道微生物群在狼疮性肾炎雌性偏倚中的作用尚未得到系统研究。在本研究中，我们采用特定病原体阴性（SPF）和无菌（GF）NZM2328小鼠，并运用微生物群耗竭和微生物关联策略，发现微生物群对雄性和雌性小鼠狼疮样疾病结局的影响不同。具有完整微生物群的雌性NZM2328小鼠在肠道远端和全身部位表现出更高的炎症因子表达，包括X染色体连锁的TLR；同时，中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成以及补体和凝血级联（CCC）等基因和生物学通路的激活程度也更高，这与其更高的疾病易感性相关。肠道微生物群耗竭以及无菌化不仅消除了血清和粪便抗体水平及nAg反应性方面的轻微差异，也消除了临床期疾病发病时间以及全身性NET和CCC通路激活中的性别偏倚。相应地，在幼年期对无菌NZM2328小鼠进行常规化处理，恢复了肠道和全身自身抗体水平、促炎性免疫通路激活以及临床期疾病发病时间方面的雌性偏倚。总体而言，我们的观察结果表明，尽管遗传易感性似乎是NZM2328小鼠发生狼疮样疾病的原因，但雄性和雌性小鼠暴露于肠道微生物后NET和CCC通路的差异性激活，与宿主因素会导致疾病结局中的性别偏倚。我们认为，微生物群暴露依赖性的雄性保护作用，以及雌性中 NET 和 CCC 通路的过度激活，可能共同促成了 NZM2328 小鼠狼疮样疾病的雌性偏倚。
易患狼疮的雌性 NZM2328 小鼠中，微生物群依赖性疾病倾向主要由中性粒细胞胞外诱捕网形成和补体激活通路主导 | bioRxiv
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易患狼疮的雌性 NZM2328 小鼠中，微生物群依赖性疾病倾向主要由中性粒细胞胞外诱捕网形成和补体激活通路主导
Soumyabrata Roy、Jaisheela Vimali Irudhayaraj、Rekha Jalandra、Ping Lu、Diana-Christine Boucher、Radhika R Gudi、Loni Carter、Caroline Westwater、Chenthamarakshan Vasu
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.06.28.735075
Soumyabrata Roy
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vasu{at}musc.edu
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女性罹患系统性红斑狼疮（SLE）的易感性较高，其患病率最高可达男性的 9 倍。包括 NZM2328 在内的多种小鼠品系，与人类 SLE 患者相似，表现出明显的雌性自发性狼疮发病优势。尽管易患狼疮的小鼠在无菌（GF）条件下也可发病，但肠道微生物群在狼疮性肾炎性别偏倚中的作用尚未得到系统研究。在此，我们使用特定病原体阴性（SPF）和 GF NZM2328 小鼠，并采用微生物群清除及微生物定植策略，发现微生物群对雌雄小鼠狼疮样疾病结局的影响存在差异。肠道微生物群完整的雌性 NZM2328 小鼠，在远端肠道及全身组织中表现出更高的炎症因子表达，包括 X 染色体连锁的 TLR；同时，与其较高的疾病易感性相关，嗜中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成、补体和凝血级联（CCC）通路等基因及生物学通路的活化程度也更高。清除肠道微生物群以及在 GF 条件下繁育，不仅消除了血清和粪便抗体水平及 nAg 反应性的轻微差异，也消除了临床阶段疾病发病时间以及全身 NET 和 CCC 通路活化方面的性别偏倚。相应地，在幼年时期对 GF NZM2328 小鼠进行常规化定植，恢复了雌性偏倚……
肠道及全身自身抗体水平、促炎免疫通路的激活，以及临床分期疾病的发病时间。总体而言，我们的观察结果表明，尽管遗传易感性似乎是 NZM2328 小鼠发生狼疮样疾病的原因，但在接触肠道微生物后，雄性和雌性小鼠的中性粒细胞胞外诱捕网（NET）及补体级联反应（CCC）通路出现差异性激活；这种差异与宿主因素共同作用，导致了疾病结局的性别偏倚。我们认为，微生物群暴露依赖性地保护雄性小鼠，以及雌性小鼠中 NET 和 CCC 通路的过度激活，可能共同促成了 NZM2328 小鼠狼疮样疾病的雌性偏倚。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
基金信息声明
美国国立卫生研究院，
https://ror.org/01cwqze88，R21AI136339，R01AI138511，R01DK136094
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发布于 2026 年 7 月 1 日。
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中性粒细胞胞外诱捕网形成和补体激活通路主导狼疮易感雌性 NZM2328 小鼠中由微生物群决定的疾病倾向
Soumyabrata Roy、Jaisheela Vimali Irudhayaraj、Rekha Jalandra、Ping Lu、Diana-Christine Boucher、Radhika R Gudi、Loni Carter、Caroline Westwater、Chenthamarakshan Vasu
bioRxiv
2026.06.28.735075
doi：https://doi.org/10.64898/2026.06.28.735075
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中性粒细胞胞外诱捕网形成和补体激活通路主导狼疮易感雌性 NZM2328 小鼠中由微生物群决定的疾病倾向
Soumyabrata Roy、Jaisheela Vimali Irudhayaraj、Rekha Jalandra、Ping Lu、Diana-Christine Boucher、Radhika R Gudi、Loni Carter、Caroline Westwater、Chenthamarakshan Vasu
bioRxiv
2026.06.28.735075
doi：https://doi.org/10.64898/2026.06.28.735075
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关键词：系统性红斑狼疮 · 肠道微生物群 · 中性粒细胞胞外诱捕网 · 补体与凝血级联 · 性别偏倚
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.28.735075v1?rss=1