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β-arrestin 1 和 2 是细胞内衔接蛋白，可调控包括甲状旁腺激素受体 1（PTH1R）在内的 G 蛋白偶联受体（GPCR）的亚细胞定位与信号传导。PTH1R 可产生 β-arrestin 依赖性信号，可能选择性地促进骨合成代谢。β-arrestin 本身也可受到包括磷酸化在内的翻译后修饰调控；迄今为止，在少数对此进行研究的 GPCR 中，磷酸化会影响 β-arrestin 的转位与信号传导。本研究旨在探究 β-arrestin 的磷酸化是否会调节其对 PTH1R 激活的亚细胞转位响应。我们使用 BRET 生物传感器以及结合高内涵分析的免疫细胞化学，对 β-arrestin 向质膜和早期内体的转位进行定量。在 β-arrestin 1 和 2 中引入了此前报道的磷酸化位点的磷酸化敲除突变或磷酸模拟突变，首先对多个位点进行整体突变，以评估其总体影响。质膜转位仅发生轻微变化，而两类突变均显著降低了向早期内体的转位，其中磷酸模拟突变的降低幅度更大。通过将整体磷酸模拟突变体中的单个位点或成对位点恢复为野生型，评估了各个位点的作用。将 β-arrestin 1 的 S13 和 T275 双位点恢复为野生型，或将 β-arrestin 2 中对应位点恢复为野生型，均能最大程度地恢复早期内体转位；β-arrestin 1 的转位完全恢复，而 β-arrestin 2 仅部分恢复。恢复其他位点的影响很小或没有影响。因此，PTH1R 刺激所引发的 β-arrestin 向早期内体转位可能需要去磷酸化，且所涉及的磷酸化位点不同于某些其他 GPCR 中的位点。这些发现提出了】【。不同刺激可能对β-arrestin产生差异性调控，这或许会影响针对β-arrestin依赖性通路的治疗策略。
β-arrestin 的磷酸化影响其在细胞表面和内体处向甲状旁腺激素受体 1（PTH1R）的募集 | bioRxiv
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β-arrestin 的磷酸化影响其在细胞表面和内体处向甲状旁腺激素受体 1（PTH1R）的募集
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Natasha L Grimsey
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https://doi.org/10.64898/2026.10.05.756893
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n.grimsey{at}auckland.ac.nz
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β-arrestin 1 和 β-arrestin 2 是细胞内衔接蛋白，可调控包括甲状旁腺激素受体 1（PTH1R）在内的 G 蛋白偶联受体（GPCR）的亚细胞定位与信号传导。PTH1R 可产生 β-arrestin 依赖性信号，这种信号可能选择性地促进骨合成代谢。β-arrestin 本身也可受到包括磷酸化在内的翻译后修饰调控，而磷酸化决定了少数 GPCR 的转位和信号传导。
迄今尚未在这一背景下开展相关研究。我们旨在探究 β-arrestin 磷酸化是否会调节其对 PTH1R 激活的亚细胞转位。我们采用 BRET 生物传感器以及结合高内涵分析的免疫细胞化学，定量检测 β-arrestin 向质膜和早期内体的转位。我们针对 β-arrestin 1 和 β-arrestin 2 中已证实的磷酸化位点引入磷酸化缺失突变或磷酸模拟突变，首先对多个位点进行整体突变，以评估其总体效应。质膜转位仅发生轻微变化，而两种突变均显著降低了向早期内体的转位，其中磷酸模拟突变的影响更大。我们通过将整体磷酸模拟突变体中的位点恢复为野生型，评估单个位点或成对位点的作用。β-arrestin 1 中 S13 和 T275 位点的双位点恢复，或 β-arrestin 2 中相应位点的恢复，使早期内体转位程度得到最大幅度的恢复；β-arrestin 1 的转位完全恢复，而 β-arrestin 2 则部分恢复。恢复其他位点的作用极小或没有作用。因此，PTH1R 刺激所诱导的 β-arrestin 向早期内体转位似乎需要去磷酸化，且涉及的磷酸化位点不同于其他一些 G 蛋白偶联受体（GPCR）。这些发现提示，不同刺激可能对 β-arrestin 产生差异化调控，并可能影响以 β-arrestin 依赖性通路为靶点的治疗策略。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资助信息声明
新西兰健康研究委员会，
，20-006
奥克兰大学，
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有，其已授予 bioRxiv 一项许可，允许……
永久展示该预印本。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 10 月 12 日。
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Emma R Carruthers、
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Natasha L Grimsey
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2026.10.05.756893；
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2026.10.05.756893；
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关键词：β-抑制蛋白 · 磷酸化调控 · 甲状旁腺激素受体1 · 早期内体转位 · G蛋白偶联受体
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756893v1?rss=1