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亚历山大病（AxD）是一种罕见的遗传性白质营养不良，由编码星形胶质细胞中间丝蛋白胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的基因发生显性突变所致。由于突变型 GFAP 会促进 GFAP 进一步积累，难以区分突变特异性效应与 GFAP 水平升高所致效应，因此疾病机制的研究较为复杂。本研究采用基于质谱的单细胞蛋白质组学，考察野生型 GFAP 和一种常见的 AxD 致病突变型 GFAP R239C 随表达水平升高所伴随的蛋白质组变化。通过分析 GFAP 表达水平覆盖广泛范围的单个细胞，我们将剂量依赖性效应与突变特异性反应区分开来。在蛋白质组层面，高水平表达野生型 GFAP 的细胞逐渐呈现出与表达 R239C 的细胞相似的特征，支持 GFAP 积累参与疾病发生发展的观点。相比之下，突变型 GFAP 特异性地与线粒体抗氧化酶增加相关，并促使蛋白酶体发生重塑，使其更适于以 ATP 和泛素非依赖的方式降解氧化蛋白。将这些结果与患者来源的皮质类器官蛋白质组数据整合后发现，核基因编码的线粒体蛋白及呼吸链组装因子的丰度升高，而线粒体基因编码的蛋白未见相应变化，这提示电子传递链（ETC）组装受损。与此一致，AxD 细胞表现出耗氧量降低、糖酵解活性升高、对甘油-3-磷酸（G3P）穿梭胞质部分的利用增强，以及三酰甘油和脂滴积累。我们提出，ETC 功能障碍会促使 G3P 穿梭发生部分解偶联，从而使……持续再生胞质 NAD，以维持糖酵解，同时将 G3P 分流至脂质合成与储存。AxD 星形胶质细胞可能通过 G3P 穿梭而非乳酸发酵来再生 NAD，从而在维持糖酵解通量的同时保留乳酸的生成；乳酸是邻近神经元的重要代谢底物。综上，我们的研究结果表明，电子传递链（ETC）功能障碍是 AxD 的核心特征，并提示 G3P 穿梭介导的代谢适应将线粒体功能障碍与糖酵解重编程及脂质积累联系起来。更广泛而言，这些结果为星形胶质细胞功能障碍如何驱动参与神经退行性病变的分子通路提供了新的认识。
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亚历山大病（AxD）是一种罕见的遗传性白质营养不良，由编码星形胶质细胞中间丝蛋白——胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的基因发生显性突变所致。由于突变型 GFAP 会促进 GFAP 进一步累积，难以区分突变特异性效应与 GFAP 水平升高所致效应，因此疾病机制的研究较为复杂。本研究采用基于质谱的单细胞蛋白质组学，探究野生型 GFAP 水平升高以及常见致 AxD 突变型 GFAP R239C 相关的蛋白质组变化。通过分析 GFAP 表达水平范围广泛的单个细胞，我们区分了剂量依赖性效应与突变特异性反应。在蛋白质组层面，高水平表达野生型 GFAP 的细胞逐渐呈现出与表达 R239C 的细胞相似的特征，这支持了 GFAP 累积在……
疾病发生机制。相比之下，突变型 GFAP 与线粒体抗氧化酶增加及蛋白酶体重塑呈特异性相关，后者倾向于通过不依赖 ATP 和泛素的方式降解氧化蛋白。结合患者来源的皮质类器官蛋白质组学数据发现，核编码线粒体蛋白和呼吸链组装因子的丰度增加，而线粒体编码蛋白未出现相应变化，这提示电子传递链（ETC）组装受损。与此一致，AxD 细胞表现出耗氧量降低、糖酵解活性增强、胞质甘油-3-磷酸（G3P）穿梭途径利用增加，以及三酰甘油和脂滴积累。我们提出，ETC 功能障碍会促使 G3P 穿梭发生部分解偶联，使胞质 NAD⁺ 得以持续再生以支持糖酵解，同时将 G3P 转用于脂质合成和储存。AxD 星形胶质细胞可能通过 G3P 穿梭而非乳酸发酵再生 NAD⁺，从而维持糖酵解通量，同时保留乳酸生成；乳酸是邻近神经元的重要代谢底物。总体而言，我们的研究结果表明，ETC 功能障碍是 AxD 的核心特征，并提示通过 G3P 穿梭实现的代谢适应，将线粒体功能障碍与糖酵解重编程及脂质积累联系起来。更广泛地说，这些结果为星形胶质细胞功能障碍如何驱动与神经变性相关的分子通路提供了新的见解。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资助方信息声明
欧洲白质营养不良协会，
https://ror.org/03wtxje77，ELA2025-029F4
荷兰国家增长基金，NGFOP2201
Oncode研究所，
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有；其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于2026年10月12日。
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单细胞蛋白质组学揭示：在亚历山大病相关 GFAP 突变中，甘油-3-磷酸穿梭部分解耦，以补偿电子传递链功能障碍
Charlotte AGH van Gelder、Elena Daoutsali、Yara Attour、Soufiane El Baghdadi、Paula Sobrevals Alcaraz、Robert M van Es、Can Gulersonmez、Edwin CA Stigter、Harmjan R Vos、Elly M Hol、Boudewijn MT Burgering
bioRxiv
2026.10.05.756178；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.05.756178
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单细胞蛋白质组学揭示：在亚历山大病相关 GFAP 突变中，甘油-3-磷酸穿梭部分解耦，以补偿电子传递链功能障碍
Charlotte AGH
van Gelder、Elena Daoutsali、Yara Attour、Soufiane El Baghdadi、Paula Sobrevals Alcaraz、Robert M van Es、Can Gulersonmez、Edwin CA Stigter、Harmjan R Vos、Elly M Hol、Boudewijn MT Burgering
bioRxiv
2026.10.05.756178
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.05.756178
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关键词：亚历山大病 · GFAP突变 · 单细胞蛋白质组学 · 电子传递链障碍 · 甘油-3-磷酸穿梭 · 星形胶质细胞代谢重编程
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756178v1?rss=1