深度学习模型预测蛋白质-配体结合姿势的首要决定因素：挫折消除与能量景观的网络拓扑

内容形式：摘要译文

深度学习共折叠与对接模型能够准确预测正构位点的配体结合构象，但在变构口袋上的表现却系统性较差。本文表明，这种准确性差距反映了局部能量景观拓扑的一种基本生物物理属性，具体而言，是配体结合时挫折的消解幅度，而非算法本身存在缺陷。通过在经过整理的基准数据集和大规模未经整理的数据集上评估领先的共折叠与对接范式，我们发现，AI 预测的成功与挫折消解程度密切相关；挫折消解程度衡量的是配体结合缓解局部能量张力、形成陡峭能量漏斗的程度。从拓扑角度看，按挫折加权的残基相互作用网络显示，正构口袋是高介数中心性通信枢纽，嵌于连续且挫折程度极低的通路之中。相比之下，变构位点位于低介数中心性的外围区域，其挫折分布碎片化，形成较平坦、由熵主导的能量景观，对结构预测算法构成挑战。对比生成式扩散模型与单次回归模型后发现，跨越能垒并发现挫折漏斗需要具备多构象采样能力，而漏斗内部的局部优化则取决于受体与配体坐标的联合协同适配。总体而言，本研究将变构“盲区”重新界定为能量景观架构的一种定量属性，而非任何特定预测框架的缺陷。我们证明，挫折消解幅度与结构网络中心性是刻画 AI 性能内在极限的物理描述符，从而将 AI 准确性从一种基准评测指标重新界定为一种▋

基于物理学原理的宏观分子结合景观架构定量报告器。

关键词：蛋白质-配体对接 · 变构位点 · 深度学习 · 能量景观 · 挫折消解 · 残基相互作用网络

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756861v1?rss=1