细胞内补体因子B将炎症感知与代谢、染色质调控及适应不良性组织修复相联系|北京沫之东生物技术有限公司

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摘要

炎症信号具有广泛的保守性，但组织环境如何将其转化为促进恢复或导致适应不良修复的程序，仍不清楚。我们以肾损伤作为研究炎症向修复转变的模型，发现一种由损伤诱导的近端小管补体程序：细胞内源性补体蛋白在不同亚细胞区室中被重新利用，从而将炎症与代谢及染色质调控相耦联，并促进适应不良的纤维化重塑。机制上，髓系细胞来源的 IL-1β 通过受损小管细胞上的 IL-1R1 发挥信号作用，促使 NF-κB 和 AP-1 募集至 C3 和 Cfb 基因位点，从而协同诱导补体成分 3（C3）和因子 B（FB）的表达。胞质中的 FB 驱动细胞内源性 C3 的裂解与活化，后者支持小管细胞在应激下进行线粒体代谢适应，并促进 C3aR 表达型巨噬细胞在受损小管周围聚集。另一方面，核内 FB 通过一种此前未被发现的 DNA 结合界面与染色质结合，介导组蛋白 H3 蛋白水解，并优先重塑富集有适应不良修复相关转录程序的染色质启动子。该损伤相关 C3-FB 应答的关键特征（包括核内 FB）在人类肾病中具有保守性，与肾功能障碍相关，并可区分患病肾脏与健康肾脏。综上，这些发现表明，靶向细胞外补体的疗法可能无法触及与疾病相关的细胞内功能；同时，核内 FB 可作为一种独特靶点，通过选择性抑制其染色质结合及加工能力，在传统抑制策略之外限制适应不良的组织反应。

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细胞内补体因子B将炎症感知与代谢、染色质调控及适应不良性组织修复相联系

Tilo Freiwald、Daniel Chauss、Md Tajmul、Jorge L. Trujillo-Ochoa、Dhaneshwar Kumar、Jianping Ma、Madeline Snyder、Nardos Cheru、Julius FE Jaeger、Yuxin Zhuang、Justin B Gregor、Ganne Ganne、Luopin Wang、Yubing Guo、Maja Gunkel、Tobias Huber、Thorsten Wiech、Erin E West、Srinivas Ayyadevara、Martin Kolev、Scott Briggs、Claudia Kemper、Majid Kazemian、Didier Portilla、Ben Afzali

DOI：

https://doi.org/10.64898/2026.10.04.756581

Tilo Freiwald¹

德国汉堡，汉堡-埃彭多夫大学医学中心第三内科。

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Daniel Chauss²

美国马里兰州贝塞斯达，美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肾脏疾病分部免疫调节科。

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Md Tajmul²

美国马里兰州贝塞斯达，美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肾脏疾病分部免疫调节科。

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Jorge L. Trujillo-Ochoa²

美国马里兰州贝塞斯达，美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肾脏疾病分部免疫调节科。

美国马里兰州贝塞斯达，美国国立卫生研究院；

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Dhaneshwar Kumar

美国马里兰州贝塞斯达，美国国立糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所肾脏疾病分部免疫调节科；

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Jianping Ma

美国马里兰州贝塞斯达，美国国立糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所肾脏疾病分部免疫调节科；

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Madeline Snyder

美国马里兰州贝塞斯达，美国国立糖尿病、消化系统疾病和肾脏疾病研究所肾脏疾病分部免疫调节科；

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Nardos Cheru

美国康涅狄格州纽黑文，耶鲁大学医学院免疫生物学系；

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Julius FE Jaeger

德国汉堡，汉堡-埃彭多夫大学医学中心第三内科；

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Yuxin Zhuang

普渡大学；

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Justin B Gregor

普渡大学；

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Ganne Ganne

美国阿肯色州小石城，阿肯色大学医学科学中心老年医学系及研究健康科学家（老年医学卓越研究中心，GRECC）；

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Luopin Wang

普渡大学普渡癌症研究所，印第安纳州西拉斐特；

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Yubing Guo

III. 汉堡-埃彭多夫大学医学中心医学系，德国汉堡；

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Maja Gunkel

III. 汉堡-埃彭多夫大学医学中心医学系，德国汉堡；

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Tobias Huber

III. 汉堡-埃彭多夫大学医学中心医学系，德国汉堡；

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Thorsten Wiech

汉堡-埃彭多夫大学医学中心病理学研究所肾脏病理学科，德国汉堡；

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Erin E West

美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所补体与炎症研究科，美国马里兰州贝塞斯达；

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Srinivas Ayyadevara

美国阿肯色大学医学科学中心老年医学系及研究健康科学家（GRECC），美国阿肯色州小石城；

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Martin Kolev

Apellis Pharmaceuticals, Inc.，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆；

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所属单位

Scott Briggs

普渡大学

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Claudia Kemper

美国马里兰州贝塞斯达市，美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所补体与炎症研究组

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Majid Kazemian

普渡大学

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Didier Portilla

美国马里兰州贝塞斯达市，美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肾脏疾病处免疫调节组

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Ben Afzali

美国国立卫生研究院

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通讯作者：

behdad.afzali{at}nih.gov

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摘要

炎症信号具有广泛的保守性，但组织环境如何将其转化为促进恢复或导致适应不良修复的程序，仍不清楚。我们以肾损伤作为炎症向修复转变的模型，发现了一种损伤诱导的近端小管补体程序：细胞内源性补体蛋白在不同亚细胞区室中被重新利用，从而将炎症与代谢和染色质调控联系起来，并促进适应不良的纤维化重塑。在机制层面，髓系细胞来源的 IL-1β 通过受损肾小管细胞上的 IL-1R1 发挥信号作用，促使 NF-κB 和 AP-1 募集至 C3 和 Cfb 基因位点，协同诱导补体……

补体成分3（C3）和因子B（FB）。胞质中的FB驱动细胞内源性C3的裂解活化，支持肾小管细胞在应激下进行线粒体代谢适应，并促进表达C3aR的巨噬细胞在受损肾小管周围聚集。另一方面，核内FB通过此前未被发现的DNA结合界面与染色质结合，介导组蛋白H3蛋白水解，并优先重塑富含与不良修复相关转录程序的染色质启动子。人类肾病中保留了这一损伤相关C3-FB反应（包括核内FB）的关键特征；这些特征与肾功能障碍相关，并可区分患病肾脏与健康肾脏。总体而言，这些发现提示，靶向细胞外补体的疗法可能会遗漏与疾病相关的细胞内功能；同时也提示，核内FB是一种独特的靶点，其染色质相互作用及加工能力或可选择性地限制不良组织反应，且作用超出传统抑制策略的范围。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

版权

本文为美国政府作品，不受《美国法典》第17编第105条版权保护，并依据CC0许可开放使用。

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发布于2026年10月11日。

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细胞内补体因子B将炎症感知与代谢、染色质调控及不良组织修复相耦联

bioRxiv

2026.10.04.756581

doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.04.756581

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细胞内补体因子B将炎症感知与代谢、染色质调控及不良组织修复相耦联

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doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.04.756581

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关键词：肾损伤修复 · 细胞内补体 · 补体因子B · 染色质重塑 · 肾纤维化

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.04.756581v1?rss=1

来源出处

细胞内补体因子B将炎症感知与代谢、染色质调控及适应不良性组织修复相联系 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.04.756581v1?rss=1