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NECTIN4 是恩fortumab vedotin（EV）的靶点，但其在膀胱癌（BC）中的生物学作用及其与 EV 联合 PD-1 阻断治疗的关系仍不明确。通过整合临床多组学、空间和单细胞免疫谱分析以及实验模型，我们鉴定出 NECTIN4 是肿瘤状态和抗肿瘤免疫的亚型依赖性决定因素。在基底型 BC 细胞中，NECTIN4 抑制炎症和间质化程序。与此一致，NECTIN4 高表达的基底型/鳞状细胞型肌层浸润性 BC 患者表现出更 favorable 的生存结局、更高的免疫检查点抑制剂应答率，以及由 CD8+ T 细胞主导的协调性炎症性微环境；而在管腔乳头状肿瘤中未观察到类似关联。在原位模型中，小鼠 Nectin4 促进了依赖 CD8+ T 细胞的肿瘤控制，而人源 NECTIN4 则赋予肿瘤对 EV 的敏感性。EV 还减弱了 NECTIN4 依赖性的 TIGIT 结合。相反，NECTIN4 低表达模型对 HDAC 抑制表现出更高的敏感性。因此，NECTIN4 将抗体药物偶联物的可靶向性与一种有利于免疫检查点阻断的亚型特异性肿瘤免疫状态相联系；而 NECTIN4 低表达状态则界定了一种具有替代性治疗易感性的独特炎症性间质化状态。
NECTIN4定义了一种亚型依赖性肿瘤状态，将膀胱癌中对维恩妥尤单抗维多汀的靶向敏感性与抗肿瘤免疫联系起来 | bioRxiv
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NECTIN4定义了一种亚型依赖性肿瘤状态，将膀胱癌中对维恩妥尤单抗维多汀的靶向敏感性与抗肿瘤免疫联系起来
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Kazuki Nishimura、Ryoichi Maenosono、Takuya Owari、Moritoshi Sakamoto、Takahiro Nishino、Kensuke Hirosuna、Takuya Tsujino、Takuya Izumi-Tamura、Yuki Yoshikawa、Miyu Azuma、Sakura Inoue、Asuka Kawachi、Atsuya Ishida、Kei Nishimori、Junko Mukohyama、Natsuko Shinohara、Marimu Sakumoto、Masataka Amisaki、Kazuki Okuyama、Mitsuaki Ishida、Masahiko Ajiro、Yoshinobu Hirose、Yutaka Suzuki、Hiroyoshi Nishikawa、Haruhito Azuma、Filipe L. F. Carvalho、Adam S. Kibel、Li Jia、Shohei Koyama、Takayuki Yoshino、Kazumasa Komura、Akihide Yoshimi
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757381
Kazuki Nishimura¹
¹ 国家癌症中心研究所癌症RNA研究部，日本东京104-0045；大阪医科药科大学泌尿科，日本大阪569-8686
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Ryoichi Maenosono¹
¹ 国家癌症中心研究所癌症RNA研究部，日本东京104-0045；大阪医科药科大学泌尿科，日本大阪569-8686
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Takuya Owari²
癌症免疫学部，研究所／探索性肿瘤学研究与临床试验中心（EPOC），日本国立癌症中心，千叶县 277-8577；
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Moritoshi Sakamoto¹
癌症 RNA 研究部，日本国立癌症研究所，东京 104-0045；大阪医科药科大学泌尿外科，日本大阪府 569-8686；
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Takahiro Nishino³
癌症 RNA 研究部，日本国立癌症研究所，东京 104-0045；
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Kensuke Hirosuna¹
癌症 RNA 研究部，日本国立癌症研究所，东京 104-0045；大阪医科药科大学泌尿外科，日本大阪府 569-8686；
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Takuya Tsujino¹
癌症 RNA 研究部，日本国立癌症研究所，东京 104-0045；大阪医科药科大学泌尿外科，日本大阪府 569-8686；
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Takuya Izumi-Tamura³
癌症 RNA 研究部，日本国立癌症研究所，东京 104-0045；
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Yuki Yoshikawa⁴
大阪医科药科大学泌尿外科，日本大阪府 569-8686
大阪医科薬科大学，日本大阪 569-8686；
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Miyu Azuma
3
国家癌症中心研究所癌症 RNA 研究部，日本东京 104-0045；
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Sakura Inoue
3
国家癌症中心研究所癌症 RNA 研究部，日本东京 104-0045；
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Asuka Kawachi
3
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Atsuya Ishida
3
国家癌症中心研究所癌症 RNA 研究部，日本东京 104-0045；
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Kei Nishimori
3
国家癌症中心研究所癌症 RNA 研究部，日本东京 104-0045；
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Junko Mukohyama
5
国家癌症中心研究所癌症 RNA 研究部，日本东京 104-0045；东京大学医科学研究所外科，日本东京 108-8639；
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Natsuko Shinohara
3
国家癌症中心研究所癌症 RNA 研究部，日本东京 104-0045；
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Marimu Sakumoto
3
国家癌症中心研究所癌症 RNA…
研究，日本国立癌症中心研究所，日本东京 104-0045；
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Masataka Amisaki
6
东国立癌症中心医院胃肠肿瘤科，日本千叶 277-8577；庆应义塾大学医学院先进医学卓越研究全球中心（G-CORE），日本东京 160-8582；
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Kazuki Okuyama
3
国立癌症中心研究所癌症 RNA 研究部，日本东京 104-0045；
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Mitsuaki Ishida
7
大阪医科药科大学病理学系，日本大阪 569-8686；
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Masahiko Ajiro
3
国立癌症中心研究所癌症 RNA 研究部，日本东京 104-0045；
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Yoshinobu Hirose
7
大阪医科药科大学病理学系，日本大阪 569-8686；
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Yutaka Suzuki
8
东京大学新领域创成科学研究生院计算生物学与医学科学系，日本千叶 277-8561；
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Hiroyoshi Nishikawa
9
研究所/探索性肿瘤学研究中心癌症免疫学部及
临床试验中心（EPOC），国立癌症中心，千叶277-8577，日本；名古屋大学研究生院医学研究科免疫学系，名古屋466-8550，日本；
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Haruhito Azuma
4
大阪医科药科大学泌尿科，大阪569-8686，日本；
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Filipe L.F. Carvalho
10
布莱根妇女医院泌尿科，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州02115，美国；
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Adam S. Kibel
10
布莱根妇女医院泌尿科，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州02115，美国；
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Li Jia
10
布莱根妇女医院泌尿科，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州02115，美国；
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Shohei Koyama
11
癌症免疫学部，研究所/探索性肿瘤学研究与临床试验中心（EPOC），国立癌症中心，千叶277-8577，日本；国立癌症中心研究所免疫基因组医学部，东京104-0045，日本；
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Takayuki Yoshino
6
国立癌症中心东医院胃肠道肿瘤科，千叶277-8577，日本；庆应义塾大学医学院先进医学全球卓越研究中心（G-CORE），东京160-8582，日本；
日本；
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Kazumasa Komura
12
川崎医科大学泌尿器科，日本冈山县701-0192
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Akihide Yoshimi
3
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ayoshimi{at}ncc.go.jp
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NECTIN4 是恩福妥单抗维迪汀（enfortumab vedotin，EV）的靶点，但其在膀胱癌（BC）中的生物学作用，以及其与EV联合PD-1阻断治疗之间的关系仍不明确。通过整合临床多组学、空间和单细胞免疫分析以及实验模型，我们确定NECTIN4是肿瘤状态和抗肿瘤免疫的一个亚型依赖性决定因素。在基底型膀胱癌细胞中，NECTIN4抑制炎症和间质性程序。与此一致的是，NECTIN4高表达的基底型/鳞状肌层浸润性膀胱癌患者表现出更 favorable 的生存结局、更高的免疫检查点抑制剂应答率，以及由CD8+ T细胞炎症反应驱动的协调性肿瘤微环境；而在腔面乳头状肿瘤中未观察到相当的关联。在原位模型中，小鼠Nectin4促进了依赖CD8+ T细胞的肿瘤控制，而人源NECTIN4则赋予肿瘤对EV的敏感性。EV还减弱了NECTIN4依赖性的TIGIT结合。相反，NECTIN4低表达模型对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制表现出优先敏感性。因此，NECTIN4将抗体-药物偶联物的靶向性与一种亚型特异性的肿瘤免疫状态相连接，从而为免疫检查点阻断治疗创造有利条件，而……
NECTIN4低表达状态定义了一种独特的炎症-间质状态，并具有替代性的治疗易感性。
利益冲突声明
T.T. 曾从安斯泰来、Ferring Pharmaceuticals 和 MSD 获得酬金。J.M. 曾因担任日本化药公司的顾问而获得个人酬金，该任职与本研究无关。M. Sakumoto 的配偶受雇于大鹏药品。H.N. 曾从小野药品、百时美施贵宝、中外制药、卫材、BD Japan 和 MSD 获得研究经费及酬金；从安进获得酬金；并从大鹏药品、第一三共、协和麒麟、全药工业、Oncolys BioPharma、Debiopharma、旭化成、Sysmex、富士胶片、SRL、安斯泰来制药、住友制药、日立、ARC Therapies、明治制果制药和理化学研究所控股获得研究经费。H.N. 还担任 ARC Therapies Inc. 的科学顾问及创始人，并担任 LTZ Therapeutics 的科学顾问。上述活动均与本研究无关。A.S.K. 报告称，在本次投稿工作之外，其曾担任 Janssen、默克、辉瑞、Tolmar、百时美施贵宝和 Profound Medical 的顾问。S.K. 曾从大塚制药和中外制药获得研究经费；从中外制药、卫材、第一三共、百时美施贵宝、小野药品、明治制果制药、默克和 MSD 获得酬金；并从盐野义制药和科研制药获得咨询费，上述事项均发生于本次投稿工作之外。K.K. 曾从安斯泰来、阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、卫材、Ferring Pharmaceuticals、杨森、杏林制药、MSD、小野药品和武田获得酬金。A.Y. 曾从第一三共、中外制药、卫材和 xFOREST Therapeutics 获得与本研究无关的研究经费；并担任一名
xFOREST Therapeutics 的科学顾问；并曾从 Chordia Therapeutics、Otsuka Pharmaceutical、MSD、Kyowa Kirin、Daiichi Sankyo、Sanofi、Sumitomo Dainippon Pharma、Life Technologies Japan、Amgen、Bayer 以及 Oxford Nanopore Technologies 收取酬金。
脚注
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE344756
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE349794
已声明的资助方信息
日本文部科学省
，21H04828
日本文部科学省
，26H02447
日本医疗研究开发机构
，JP25ak0101263
日本医疗研究开发机构
，JP25ck0106906
日本医疗研究开发机构
，JP24gm7010010
武田科学基金会，
佳能基金会
版权
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该文以
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发布于 2026 年 10 月 9 日。
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Kazuki Nishimura、Ryoichi Maenosono、Takuya Owari、Moritoshi Sakamoto、Takahiro Nishino、Kensuke Hirosuna、Takuya Tsujino、Takuya Izumi-Tamura、Yuki Yoshikawa、Miyu Azuma、Sakura Inoue、Asuka Kawachi、Atsuya Ishida、Kei Nishimori、Junko Mukohyama、Natsuko Shinohara、Marimu Sakumoto、Masataka Amisaki、Kazuki Okuyama、Mitsuaki Ishida、Masahiko Ajiro、Yoshinobu Hirose、Yutaka Suzuki、Hiroyoshi Nishikawa、Haruhito Azuma、Filipe L.F. Carvalho、Adam S. Kibel、Li Jia、Shohei Koyama、Takayuki Yoshino、Kazumasa Komura、Akihide Yoshimi
bioRxiv
2026.10.07.757381；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757381
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bioRxiv
2026.10.07.757381；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.07.757381
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关键词：NECTIN4 · 膀胱癌分子亚型 · 恩福妥珠单抗 · 抗肿瘤免疫 · 免疫检查点阻断 · 治疗敏感性
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