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白蛋白结合可显著改变小分子抗癌药物的游离浓度及其表观细胞效力。BAY-1816032 是一种选择性 BUB1 激酶抑制剂，对恶性胸膜间皮瘤具有活性，但其与血清白蛋白的相互作用尚未明确。本研究结合牛血清白蛋白（BSA）内源荧光测定、分子对接和细胞活力实验，考察白蛋白结合是否会影响 BAY-1816032 的活性。在较低药物与蛋白质摩尔比下，BAY-1816032 可显著猝灭 BSA 荧光；与弱碱性 pH 条件相比，弱酸性 pH 条件下的荧光猝灭效应更强。以 BSA（PDB 4F5S）为靶标的分子对接显示，排名最高的结合构象位于 Sudlow 位点 I（IIA 亚结构域），Vina 评分为 -7.8 kcal/mol，且预测与 Tyr149、Arg256 和 Asp450 形成氢键接触。在 NCI-H28、NCI-H2052、NCI-H2452 和 AB12 间皮瘤细胞中，向含 10% 胎牛血清的培养基补加 2%（w/v；20 mg/mL）BSA 后，BAY-1816032 的浓度-反应曲线均向右移动。与仅含 10% 血清的条件相比，H28、H2052、H2452 和 AB12 细胞的 IC50 值分别由 2.4 升至 11.1 uM、由 3.6 升至 22.0 uM、由 2.0 升至 4.9 uM，以及由 2.4 升至 11.1 uM。这些数据支持白蛋白依赖性地降低药物的游离可利用组分，并表明位点 I 是目前计算预测中最有可能的结合位点。鉴于荧光强度和分子对接数据本身无法独立确定解离常数或荧光猝灭机制，仍需通过直接测定游离组分以及竞争置换实验进行定量验证。
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关键词：BUB1激酶抑制剂 · 白蛋白结合 · 药物游离组分 · 间皮瘤细胞 · 药物细胞效力
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.03.756242v1?rss=1