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当前一代抗生素存在靶标选择性差的局限，且使用管理往往不当，导致抗微生物药物耐药性广泛蔓延。细菌硫胺素生物合成途径为开发替代性抗菌策略提供了极具吸引力的靶点，因为该途径对细菌存活至关重要，而人体中并不存在。已有研究证实，该途径中的遗传扰动可导致营养缺陷和毒力受损，表明该途径对突变的耐受性较低。磷酸硫胺素合成酶是该途径中的关键限速酶，负责催化噻唑基团与嘧啶基团偶联，生成单磷酸硫胺素。为开发针对该酶的适宜抑制剂，本研究实施了基于结构的药物设计流程。通过对近150万个分子进行高通量虚拟筛选，充分探索了化学空间。随后，采用R基团取代策略进行先导化合物优化。对分子结构变体开展的构效关系分析揭示了不同分子骨架中R基团与催化残基之间的相互作用规律。此外，通过吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）筛选及分子动力学模拟验证，最终获得了一种具有口服生物利用度的高效广谱杀菌分子。
基于结构的靶向细菌硫胺素生物合成途径的新型抑制剂设计 | bioRxiv
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基于结构的靶向细菌硫胺素生物合成途径的新型抑制剂设计
Nikil
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Venkatasubramanian
Ulaganathan
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https://doi.org/10.64898/2026.10.05.756923
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现有抗生素的靶标选择性较差，且常被不当使用，导致抗微生物药物耐药性广泛蔓延。细菌硫胺素生物合成途径提供了一个极具吸引力的替代靶点，因为该途径对细菌存活至关重要，但在人体中并不存在。已有研究证实，该途径中的遗传扰动可导致营养缺陷和毒力受损，表明该途径对突变的耐受性较低。磷酸硫胺素合酶是该途径中的关键限速酶，其关键作用是催化噻唑基团与嘧啶基团偶联，生成硫胺素单磷酸。为开发针对该酶的合适抑制剂，本研究实施了基于结构的药物设计流程。通过对近150万个分子进行高通量虚拟筛选，充分探索了化学空间。此外，采用R基团取代策略进行先导化合物优化。构效关系
对分子突变体的关系分析揭示了不同骨架中R基团与催化残基之间相互作用的规律。此外，通过ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）筛选及分子动力学模拟验证，获得了一种具有口服生物利用度的高效广谱杀菌分子。
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作者声明不存在利益冲突。
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2026.10.05.756923;
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关键词：硫胺素生物合成 · 磷酸硫胺素合成酶 · 基于结构的药物设计 · 虚拟筛选 · 构效关系 · 抗菌抑制剂
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.05.756923v1?rss=1