能够使细菌表层（S-layer）解聚的纳米抗体（Nb）为抗毒力疗法提供了一种途径，但仅凭结合结构难以推断其作用机制。在炭疽芽孢杆菌（B. anthracis）中，多种 Nb 可结合 Sap（一种组装成副晶格、环绕细胞的 S-layer 蛋白）。尽管这些 Nb 的结合姿态和序列相似，但其中只有一部分（抑制性 Nb）能够诱导蛋白晶格解体，最终消除致病性。本研究采用多尺度模拟，检验结合位点附近具有代表性的 Nb 诱导波动是否足以重现并解释晶格尺度上的解聚。我们首先采用分而治之策略，自底向上构建了多结构域 Sap 单体的粗粒化（CG）模型。随后，我们比较了机器学习（ML）和信息论方法，以识别可预测且可能导致解聚的 Nb 诱导集体波动。我们发现，当编码 Nb 刚性化及结合位点部分钳制效应的运动传播至晶格尺度计算解聚实验时，会引发 Sap 解聚的早期阶段。此外，基于相关性分组 ML 分析构建的模型，正确再现了 12 个（Nb）-Sap 系统中 10 个系统的抑制与非抑制表型。结合时间分辨的缺陷与应变分析表明，抑制性 Nb 协同施加了临界程度的拉伸应力，使平行于应变方向且邻近 Nb 结合位点的 Sap-Sap 界面失稳，从而支持这样一种机制：由 Nb 局部施加的波动会传播并导致晶格尺度的机械失稳。更广泛地说，本研究展示了如何结合多尺度模拟与机器学习分析，可以检验分子尺度的构象特征是否足以驱动大型蛋白质组装体的涌现表型。未来，这一通用方法可用于机制研究，并进一步指导疗法的理性设计；此类疗法通过动态干预蛋白质毒力因子发挥作用，例如使其结构刚化，或采用破坏组装的作用机制。
多尺度模拟揭示靶向炭疽芽孢杆菌 S 层并产生抑制活性的纳米抗体所依赖的集体涨落 | bioRxiv
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多尺度模拟揭示靶向炭疽芽孢杆菌 S 层并产生抑制活性的纳米抗体所依赖的集体涨落
Adam J
Cecil
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Alexander J
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https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734918
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apak{at}mines.edu
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能够使细菌表层（S 层）解聚的纳米抗体（Nb）为开发抗毒力治疗方法提供了一条途径，但仅凭结合结构很难推断其作用机制。在炭疽芽孢杆菌中，数种纳米抗体能够结合 Sap。Sap 是一种 S 层蛋白，可组装形成围绕细胞的准晶格。尽管这些纳米抗体具有相似的结合姿态和序列，但其中只有一部分（即抑制性纳米抗体）能够诱导蛋白晶格解聚，并最终消除其致病性。在本研究中，我们利用多尺度模拟检验：结合位点附近由纳米抗体诱导的代表性涨落，是否足以重现并解释晶格尺度上的解聚过程。采用分而治之的策略，我们首先建立了多结构域 Sap 单体的自底向上粗粒化（CG）模型。随后，我们比较了机器学习（ML）方法和信息论方法，以……
识别出由 Nb 诱导、可预测且可能导致解聚的集体涨落。我们发现，当编码 Nb 刚化作用及其对结合位点部分钳制效应的运动被传递至晶格尺度的计算解聚实验中时，会引发 Sap 解聚的早期阶段。此外，基于相关性分组机器学习分析构建的模型，正确再现了 12 个 Nb-Sap 系统中 10 个系统的抑制与非抑制表型。结合时间分辨的缺陷分析与应变分析显示，抑制性 Nb 协同施加了临界量的拉伸应力，使 Nb 结合位点附近、且与应变方向平行的 Sap-Sap 界面失稳，从而支持这样一种机制：由 Nb 局部施加的涨落会传播并导致晶格尺度的机械不稳定性。更广泛而言，本研究表明，多尺度模拟结合机器学习分析可用于检验分子尺度的构象特征是否足以驱动大型蛋白质组装体中涌现的表型。未来，这一通用方法可用于机制研究，并进一步支持治疗手段的理性设计；此类疗法通过动态干预蛋白质毒力因子发挥作用，例如采用刚化或破坏组装的作用模式。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资助信息声明
美国国立卫生研究院，R21AI168838、R35GM157192
版权
本预印本的版权持有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 7 月 1 日。
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2026.06.26.734918；
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多尺度模拟揭示靶向炭疽芽孢杆菌 S 层的纳米抗体抑制活性背后的集体涨落
Adam J
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2026.06.26.734918；
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https://doi.org/10.64898/2026.06.26.734918
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关键词：炭疽芽孢杆菌 · S层蛋白Sap · 纳米抗体 · 多尺度模拟 · 集体涨落 · 机器学习
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.06.26.734918v1?rss=1